Биопсия печени.

Введение, определение.

Первая прижизненная биопсия печени (БП) была выполнена Р. Эрлихом в 1883 г. в Германии. Позже, в 1953 г., Менгини описал технику чрескожной биопсии печени (ЧКБП), после чего процедура получила широкое повсеместное распространение. В настоящее время биопсия печени остается по–прежнему необходимой процедурой для диагностики многих болезней печени, несмотря на широкое развитие методов неинвазивной визуализации, ретроградной холангиографии, лабораторных биохимических исследований. Гистологическое исследование печени является наиболее специфичным в оценке тяжести поражения печени, позволяет объективно оценить эффективность проводимой терапии.

В настоящее время существует несколько методов проведения БП: чрескожная, трансвенозная (ТВБП), лапароскопическая (ЛБП). У больных ХГС обычно проводится ЧКБП, трансъюгулярный путь используется у пациентов с нарушениями свертывания крови, а также у больных, находящихся на гемодиализе. ЛБП используется при наличии очаговых образований печени для исключения НСС, при наличии выраженного асцита и других осложнений заболевания.

Размер биоптата печени варьирует в зависимости от техники БП от 1 до 3 см, толщина биоптата зависит от диаметра иглы и составляет от 1,2 до 2 мм, что приблизительно соответствует 1/50000 массы печени. Обычно для оценки диффузных поражений печени достаточно биоптата размером 1,5 см. Очень важным аспектом морфологической диагностики является количество портальных трактов в биоптате печени, так как при хронических болезнях печени степень поражения портальных трактов значительно варьирует у одного индивидуума. Общепринято, что должно быть не менее 8–10 трактов в одном биоптате, хотя некоторые морфологи считают, что минимально допустимое количество портальных трактов 14, что возможно при длине биоптата печени не менее 2 см. При описании биоптата рекомендуется указывать количество портальных трактов в данном образце. Используемые в настоящее время иглы позволяют получить адекватный размер биоптата.

Диагностическая БП у пациентов при наличии ХВГ должна проводиться в специализированных гепатологических центрах (где выполняется как минимум 100 биопсий в год). Более чем 30летний личный опыт проведения слепых биопсий печени позволяет авторам заключить о непревзойденной значимости морфологического исследования биоптата печени перед всеми известными методами диагностики и мониторинга патологического процесса в печени при хронических диффузных поражениях вирусной и другой этиологии.

Показания для биопсии печени.

Показания для выполнения БП при ХГС являются постоянным объектом дискуссии клиницистов, так как периодически пересматриваются и изменяются. Анализ современной литературы по ведению больных ХГС, а также данные собственных наблюдений позволяют выделить следующие основные показания для БП у больных ХГС:

■ Решение вопроса о проведении антивирусной терапии больным ХГС с повышенным уровнем печеночных аминотрансфераз. Цель БП: оценка степени активности и стадии хронизации патологического процесса в печени. В то же время, в последних исследованиях подчеркивается, что инфицирование 2 или 3 генотипом вируса ГС является предиктором позитивного ответа на ИФТ у большинства больных (80%), что позволяет отказаться от обязательной БП для решения вопроса о проведении ИФТ у данных больных. Инфицирование 1 генотипом вируса ГС свидетельствует о более низкой вероятности ответа на ИФТ, поэтому результаты БП очень важны для решения об отборе на терапию.

■ Решение вопроса о проведении антивирусной терапии больным ХГС с нормальным уровнем печеночных аминотрансфераз. Цель БП: оценка степени активности и стадии хронизации патологического процесса в печени, так как в клинических исследованиях было показано, что у 11% из 54 больных с гистологически подтвержденным активным гепатитом и ЦП отмечались нормальные показатели биохимических тестов. В другом исследовании более чем 50% больных с хроническим активным, персистирующим гепатитом или ЦП имели нормальные показатели аминотрансфераз. Поэтому в настоящее время при нормальных показателях печеночных тестов БП рекомендуется выполнять пациентам, позитивным на РНК HCV, в том случае, если решается вопрос о проведении антивирусной терапии.

■ Диагностика ЦП. В ряде клинических исследований было показано, что клинические предикторы формирования ЦП оказались неинформативными приблизительно у 1/3 больных ХГС. Поэтому при отсутствии менее инвазивных тестов для оценки прогрессии фиброза БП остается «золотым стандартом» в оценке тяжести поражения печени.

■ Оценка прогрессии фиброза печени у больного ХГС без ЦП. БП, выполненные с интервалом в 2–3 года, позволяют более определенно высказаться о риске прогрессии фиброза печени и о необходимости подключения специфической терапии, если отмечается увеличение выраженности фиброза за указанный промежуток времени.

■ Исключение и дифференциальная диагностика сопутствующей патологии печени (аутоиммунные поражения, гемохроматоз, алкогольная болезнь печени, системные заболевания, протекающие с поражениями печени, такие как саркоидоз, лимфома, ВИЧ–инфекция, амилоидоз, туберкулез и др.).

■ Оценка эффективности ИФТ после завершения курса лечения. Хотя повторные БП информативны для оценки прогрессии болезни как у ответивших на терапию, так и у не ответивших больных, данную процедуру рекомендуется проводить только в рамках клинических исследований, тем более что точное время выполнения повторных БП четко не определено.

■ Оценка состояния печени после трансплантации и оценка состояния печени донора до трансплантации.

■ Диагностика очаговых образований печени.

В августе 2006 г. были опубликованы дополнения Национального Института охраны здоровья (NICE, Англия) к рекомендациям по менеджменту ХГС. Основным внесенным изменением явилось то, что антивирусная терапия больным ХГС может назначаться без предварительной БП. Это приведет к значительному увеличению числа больных, кому будет проводиться терапия. Такие кардинальные изменения связаны с увеличением более чем в 2 раза, с 1995 по 2005 случаев ЦП и НСС, как осложнений хронической НСV–инфекции. Летальность, связанная с ХГС, увеличилась более чем в 3 раза с 1997/8 по 2004/5 г. В то же время из 47000 выявленных в 2005 г. больных только 7000 были успешно пролечены. Сроки назначения терапии варьируют от 1 недели до года после обращения пациента за лечением. Отказ от обязательной БП перед началом терапии, по мнению врачей Великобритании, позволит ускорить сроки назначения терапии и охватить лечением больше нуждающихся в нем пациентов.

Виды и техника проведения БП.

В основном для ЧКБП используют следующие виды игл:

■ аспирационные иглы для слепой БП (Menghini, Klatskin, Jamshidi).

■ режущие иглы (Vim–Silverman, Tru–cut) для слепой БП и под контролем УЗИ.

■ иглы для тонкоигольной аспирационной БП под контролем УЗИ или КТ.

На рис. 1 представлена аспирационная игла LBL Набор для «слепой» БП, тип Менжини (или Менгини).

Специальный набор для взятия биопсии печени, включает иглу для местной анестезии, скальпель для надреза кожного покрова, шприц 10 мл с вакуум–ограничителем, иглу для гистологической аспирации.

Конструктивные особенности:

■ специальный шприц обеспечивает надежный вакуум.

■ в конструкции шприца предусмотрен специальный ограничитель, предотвращающий попадание пробы внутрь шприца.

■ очень острая заточка иглы способствует атравматичной и быстрой гистологической аспирации.

Рисунок 1 – Аспирационная игла из LBL Набора для биопсии печени, тип Менгини.

На рис. 2 в качестве примера режущей иглы представлена SBL игла для режущей биопсии мягких тканей, тип 2.

Рисунок 2 – Режущая игла из LBL Набора для биопсии печени.

Специальная игла гильотинного типа, предназначенная для режущей биопсии всех типов мягких тканей (печень, почки, щитовидная, поджелудочная, предстательная, молочная железы и др.).

Конструктивные особенности:

■ данная модель иглы подходит для большинства из распространенных на рынке автоматических биопсийных систем (пистолетов): MBD–23, Pro–Mag 2.2, US Biopsy, Cardinal и т.д..

■ сверхострые концы иглы и мандрена обеспечивают быстрое и атравматичное погружение в ткани.

■ глубина среза 22 мм.

■ игла имеет УЗИ–контрастную сантиметровую маркировку по всей длине.

■ широкий диапазон размеров: диаметр 0,9–2,0 мм, длина 10–47 см.

Особенностью использования режущих игл является их более длительное нахождение в печени во время биопсии, что может увеличить риск кровотечения. Режущие иглы, как правило, используются для прицельной биопсии очаговых образований печени под контролем УЗИ. Материал, полученный с использованием подобных игл, чаще всего исследуется цитологическими методами. У больных с гепатоцеллюлярной карциномой и метастазами в печени БП, выполненная с использованием режущих игл, может способствовать «рассеиванию» злокачественных клеток и прогрессированию болезни. Этот недостаток может быть исключен при проведении тонкоигольной аспирационной БП (ТИБП) под контролем УЗИ или КТ.

Тонкоигольная аспирационная БП (ТИБП) под контролем УЗИ или КТ (типа Чиба).

Рисунок 3 – Игла ME для аспирационной цитологической биопсии (тип Чиба).

Игла (рис. 3) ME предназначена для тонкоигольной аспирационной цитологической биопсии. Игла двусоставная, адаптирована под любой шприц luer lock. По всей длине имеет посантиметровую ЭХО–насечку, дистальный кончик иглы ЭХО контрастен. На игле имеется стопор–ограничитель. Заточка иглы трехгранная (тип Квинке). Игла извлекается из стерильной упаковки. Вводится до места взятия пункции. Извлекается мандрен, устанавливается шприц, далее при помощи шприца создается вакуум, берется аспират.

ТИБП позволяет получить материал для цитологического исследования при очаговых поражениях печени, в том числе злокачественной природы. Информативность данного исследования зависит от опыта морфолога, оценивающего полученный материал. Необходимо помнить, что отсутствие атипичных клеток не позволяет в 100% исключить злокачественную природу поражения печени. Данная процедура безопасна для онкологических больных, так как исключает «рассеивание» атипичных клеток, кроме того, ТИБП безопасна при сосудистых и эхинококковых поражениях печени. Конструктивной особенностью иглы для ТИБП является то, что она имеет значительно меньший диаметр, чем игла для слепой аспирационной БП. Игла имеет УЗИ–контрастную сантиметровую маркировку по всей длине. Диапазон размеров: диаметр 0,6–1,8 мм, длина 10–47 см.

Техника проведения ЧКБП.

Всем больным накануне БП необходимо выполнять УЗИ, что позволяет выявить очаговые образования в печени, анатомические особенности печени, положение желчного пузыря, почек, легких.

БП выполняется под местным обезболиванием иглой с мандреном (типа Менгини), в течение нескольких секунд, через межреберье. Забирается кусочек печеночной ткани весом до 0,5 г, который после соответствующей обработки поступает для исследования специалисту–морфологу.

В настоящее время во многих странах мира становится стандартным проведение ЧКБП в амбулаторных условиях. В 1989 г. Американская ассоциация гастроэнтерологов опубликовала рекомендации по проведению БП в амбулаторных условиях.

Медицинские учреждения, в которых выполняются амбулаторные БП, должны быть оборудованы лабораторией, иметь отделения переливания крови, койки дневного стационара и персонал, обеспечивающий мониторинг состояния больного в течение первых 6 часов после выполнения БП. В течение первой ночи после БП пациент должен находиться под наблюдением родственников или других лиц, которые могут обеспечить доставку больного в клинику при появлении такой необходимости. Пациент должен иметь возможность поступления в клинику, где выполнялась БП, в течение 30 минут после возникновения осложнений: кровотечения, прободения желчных путей, пневмоторакса, пункции других органов, а также при наличии выраженного болевого синдрома, который не купируется однократной дозой анальгетиков в течение первых 4 часов после пункции.

Противопоказания для проведения ЧКБП представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Противопоказания для ЧКБП.

Абсолютные противопоказания:

■ Отказ пациента.

■ Необъяснимое кровотечение в анамнезе.

■ Риск кровотечения:

• протромбиновое время на 3–5 сек. больше контроля.

• количество тромбоцитов крови < 50 000/мм³.

• время кровотечения более 10 мин..

• использование нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 7–10 дней накануне БП.

■ Невозможность трансфузии крови пациенту.

■ Наличие подтвержденной гемангиомы печени или другой сосудистой опухоли.

■ Подтвержденная эхинококковая киста в печени.

■ Невозможность идентифицировать место для БП (перкуторно или методом УЗИ).

Относительные противопоказания:

■ Выраженное ожирение.

■ Выраженный асцит.

■ Гемофилия.

■ Инфекционный процесс в правой плевральной полости или ниже правой диафрагмальной области.

По мнению других исследователей, абсолютными противопоказаниями для проведения биопсии печени являются следующие состояния: значительное расширение внутрипеченочных желчных протоков, бактериальный холангит. Все остальные противопоказания относительны и зависят от техники БП. Редко встречающимися противопоказаниями для проведения ЧКБП являются также: амилоидоз печени, пелиозный гепатит, старческая геморрагическая телеангиоэктазия, миелопролиферативная болезнь. У пациентов со злокачественными образованиями, локализованными в печени, БП в целом не рекомендуется, так как это может способствовать «рассеиванию» опухоли.

Осложнения в результате ЧКБП.

Печень – хорошо васкуляризированный орган, поэтому осложнения после ЧКБП встречаются относительно редко. БП считается безопасной процедурой, когда выполняется опытным врачом. Предварительное определение места биопсии методом УЗИ, а также выполнение БП под контролем УЗИ позволяет снизить риск осложнений приблизительно в 2 раза. «Слепая» БП должна выполняться только опытным врачом. Установлено, что 61% осложнений развивается в течение первых 2 часов после БП, 80% – в течение первых 10 часов, 94% – в течение 24 часов. Пациенты должны быть информированы о риске осложнений до проведения процедуры.

Частота летальности в результате развившегося кровотечения после БП разная в различных исследованиях и варьирует от 0,1 до 0,02%. В небольших наблюдениях риск летального исхода повышается до 0,1%. Было установлено, что возникновение обширных кровотечений ассоциировалось с возрастом, полом (у женщин чаще, чем у мужчин) и количеством попыток.

Кровотечение чаще всего возникает в результате перфорации ветвей портальной вены или внутрипеченочных ветвей печеночной артерии. Такое осложнение встречается приблизительно в 0,2% и, как правило, возникает в течение 2 часов после биопсии, хотя описан случай кровотечения и через месяц после БП. При возникновении кровотечения необходимо наладить гемодинамический контроль, контроль гематокрита, выполнить УЗИ печени. При необходимости налаживается в/венная трансфузия, выполняется лапаротомия.

Преходящая боль после БП встречается как минимум у каждого 3 пациента. Боль чаще всего локализуется в правом верхнем квадранте живота, в правом плече или в эпигастральной области. Чаще всего после назначения анальгетиков боль быстро купируется. Выраженная и длительная боль, не снимающаяся анальгетиками, говорит о более серьезных осложнениях, таких как подкапсульная гематома. Сосудистый шок часто возникает у молодых мужчин. Раннее назначение атропина предотвращает данное осложнение.

Частота внутрипеченочных гематом, по данным разных авторов, варьирует от 4 до 23%. Это осложнение асимптомно, но иногда проявляется болью, лихорадкой, повышением внутрипеченочных ферментов. Внутрипеченочные кровотечения как результат внутрипеченочных гематом встречаются редко, однако при симптомных гематомах необходим мониторинг за пациентом.

Внутрипеченочные артериовенозные (артериопортальные) фистулы встречаются приблизительно у 5% пациентов. В большинстве случаев они закрываются спонтанно, не индуцируют развитие портальной гипертензии. Очень редко развиваются персистирующие артериовенозные аневризмы, но они не требуют специального лечения.

Гемобилия может возникать между 1 и 21 днем после БП и проявляется болью, желтухой и меленой.

Пневмоторакс встречается менее чем в 0,5%, как правило, не требует специального лечения.

Билиарный перитонит развивается чаще всего у больных с «маленькой» печенью и проявляется сильным болевым синдромом, не купирующимся после введения анальгетиков.

Перфорация разных органов встречается с частотой от 0,1 до 0,2%. Наиболее высокий риск – риск перфорации толстой кишки, быстро распознается по содержимому иглы после БП. Перфорация других органов распознается при микроскопии биоптата.

Преходящая бактериемия после БП широко распространена и встречается с частотой 6%, в половине случаев имеет клиническую симптоматику. Поэтому профилактическое назначение антибиотиков показано пациентам из групп риска. У больных с гепатоцеллюлярной карциномой и метастазами в печени БП может способствовать «рассеиванию» злокачественных клеток и прогрессированию болезни. Поэтому распространенный опухолевый процесс в печени – относительное противопоказание для проведения БП.

Трансвенозная БП (ТВБП).

Трансвенозная катетеризация печеночной вены впервые была описана в 1967 г. как подход для холангиографии. ТВБП позволяет получить биоптат печени через сосудистую систему печени, что минимизирует риск кровотечения после процедуры. Поэтому ТВБП может быть выполнена пациентам с нарушением гемокоагуляции. Показания к ТВБП представлены также в таблице 2.

Таблица 2 – Показания к проведению ТВБП по А.А. Bravo et al.

■ Выраженные нарушения гемокоагуляции.

■ Выраженный асцит.

■ Выраженное ожирение.

■ Подтвержденная сосудистая опухоль или пелиозный гепатит.

■ Необходимость в проведении других сосудистых процедур (TIPS, венография и т.д.).

■ Неудачная ТКБП.

Процедура ТВБП включает пункцию яремной вены, через которую под контролем флюороскопа вводится катетер в правую печеночную вену и через катетер вводится игла для БП. Процедура длится от 30 до 60 минут. Обязательно в ходе процедуры проводится электрокардиографический мониторинг, так как есть риск возникновения аритмий во время нахождения катетера в правом предсердии. Образец печени, полученный в результате ТВБП, значительно меньше и более фрагментирован, чем при ТКБП. Это связано с тем, что игла для ТВБП имеет меньший диаметр, чем иглы для ЧКБП. Кроме того, игла при ТВБП может пройти только на 1–2 см в ткань печени. Абсолютно невозможно сравнивать результаты ТКБП и ТВБП. Обе техники имеют схожие показания для проведения, но различные противопоказания (таблица 3).

Таблица 3 – Сравнительный анализ противопоказаний к проведению ЧКБП и ТВБП.

Показания	ЧКБП (чрескожная)	ТВБП (трансвенозная)
Отказ пациента	да	да
Расширение внутрипеченочных протоков	да	да
Бактериальный холангит	да	да
Кистозные поражения	да	да
Нарушения коагуляции	да	нет
Массивный асцит	да	нет
Легочная эмфизема	да	нет
Миелопролиферативные нарушения	да	нет
Амилоидоз печени	да	нет
Пелиозный гепатит	да	нет
Возрастная геморрагическая телеангиоэктазия	да	нет
Бадд–Киари синдром	нет	да

Как видно из таблицы 3, ТВБП может быть выполнена во многих ситуациях, когда имеются противопоказания для проведения ЧКБП. Тем не менее, образец печени, полученный такой методикой, позволяет достоверно оценить архитектонику печени более чем у 2/3 пациентов с циррозом и у 99% без цирроза. Преимуществами этой методики является возможность получения биоптата печени у тяжелых больных с нарушением коагуляции, а также в возможности измерить показатели портальной гипертензии при проведении процедуры, что позволяет оценить эффективность фармакологического лечения, оценить прогноз больного при фульминантной печеночной недостаточности. Однако небольшие размеры образца печени при ТВБП снижают ее преимущества по сравнению с ЧКБП.

Как видно из табл. 3, ТВБП является методом выбора при необходимости БП у пациентов с тяжелой печеночной и сопутствующей патологией.

Осложнения при ТВБП.

При проведении ТВБП частота летальности варьирует от 0 до 0,5%. ТВБП считается более безопасной для больных с тяжелой степенью поражения печени. Самое грозное осложнение ТВБП – массивное внутрибрюшинной кровотечение, может возникать в результате перфорации капсулы печени. Однако чаще встречается невыраженный болевой синдром после ТВБП. Остальные осложнения (таблица 34) встречаются менее чем в 1% случаев. Можно сделать вывод, что ТВБП имеет меньше неблагоприятных последствий для больного по сравнению с ЧКБП, что позволяет рекомендовать шире внедрять ее в клиническую практику.

Таблица 4 – Частота осложнений ТВБП[1].

Осложнения	%
Абдоминальная боль	7,4
Гематома шеи	1
Суправентрикулярная тахикардия	0,6
Перфорация капсулы печени[2]	0,5
Синдром Горнера	0,2
Пневмоторакс	0,2
Дисфония	0,1
Внутрипеченочная артериовенозная фистула	0,1

Лапароскопическая БП (ЛБП).

Проводится хирургами для диагностики различных патологических состояний брюшной полости, при асците неизвестной этиологии, для определения стадии опухолевого роста. Показания и противопоказания к ЛБП представлены в таблице 5.

Таблица 5 – Показания и противопоказания к ЛБП.

Показания:

■ Определение стадии опухолевого роста.

■ Асцит неясной этиологии.

■ Перитонеальная инфекция.

■ Необъяснимая гепатоспленомегалия.

■ Оценка образований в брюшной полости.

Абсолютные противопоказания:

■ Выраженная сердечная и дыхательная недостаточность.

■ Бактериальный перитонит.

■ Кишечная непроходимость.

Относительные противопоказания:

■ Отказ больного от проведения ЛБП.

■ Выраженная коагулопатия.

■ Выраженное ожирение.

■ Обширная вентральная грыжа.

Осложнения при ЛБТ.

Кровотечение, гемобилия, истечение асцитической жидкости, гематома передней брюшной стенки, разрыв селезенки, продленный болевой синдром, сосудистые реакции.

Оценка результатов исследования биоптата печени.

Оценка активности и стадии ХГС.

Несомненно, что биопсия печени остается “золотым стандартом” диагностики ХВГ, т.к. это исследование позволяет установить активность и стадию поражения печени, подтвердить диагноз заболевания, оценить эффективность терапии. Не существует специальных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза печени. Количественные методы оценки фиброза печени применимы для диагностики прогрессирования фиброза, но бесполезны на его начальных стадиях.

Хронический гепатит любой этиологии подтверждается гистологически в том случае, если присутствуют альтернативные изменения гепатоцитов, склероз и лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов, которая может проникать в перипортальные зоны или в печеночные дольки.

Существует несколько гистологических методик, которые использовались для оценки результатов биопсии печени (табл. 6).

Таблица 6 – ИГА[3] (индекс гистологической активности) для количественной оценки биоптатов печени (Knodell at al., 1981).

I.	Ступенчатые некрозы (СН) +/–мостовидные некрозы (МН)	Балл	II.	Внутридольковая дистрофия и фокальные некрозы[4]	Балл	III.	Воспалительная инфильтрация портальных трактов (ВИПТ)	Балл	IV	Фиброз	Балл
А.	Отсутствие	0	А.	Отсутствие	0	А.	Отсутствие	0	А.	Отсутствие	0
В.	Слабовыраженные СН	1	В.	Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная дистрофия, очаговый гепатоцеллюлярный некроз в <1/3 долек или узлов)	1	В.	Слабо выраженная ВИПТ (инфильтрация воспалительными клетками < 1/3 ПТ)	1	В.	Фиброз ограничен ПТ	1
С.	Умеренные СН поражено менее 50% перипорт. гепатоцитов большинства ПТ)	3	С.	Умеренные (изменения в 1/3–2/3 долек или узлов)	3	С.	Умеренная ВИПТ (инфильтрация воспалительными клетками от 1/3 до 2/3 ПТ)	3	С.	Мостовид. фиброз порто–портальные или порто–центральные септы)	3
D.	Выраженные СН (поражено более 50% перипорт. гепатоцитов большинства ПТ)	4	D.	Выраженные (изменения в >2/3 долек или узлов)	4	D.	Выраженная ВИПТ (инфильтрация > 2/3 ПТ)	4	D.	Цирроз[5]	4
Е.	Умеренные СН + МН[6]	5
F.	Выраженные СН + МН	6
G.	Мультилобулярные некрозы[7]	10

Одна из оригинальных систем описывала гистологические нарушения в печени как персистирующий гепатит, хронический активный и хронический лобулярный гепатит. Однако позже стало понятно, что такой подход не позволяет оценить степень выраженности воспаления и фиброза, а также не несет информации, отражающей риск прогрессирования болезни.

Оценка результатов биопсии печени по R.G. Knodell (1981).

Одна из первых систем, удовлетворяющая таким требованиям, – это шкала Knodell (1981), которая отражает степень воспалительной активности (ИГА – индекс гистологической активности) и стадию хронизации (фиброз) гепатита. Несмотря на критические замечания по шкале Кнодель, в настоящее время она по–прежнему имеет широкое распространение в практическом применении. Русскоязычные руководства по биопсии печени, как правило, не дают полного представления об этой шкале и поэтому мы обратились к первоисточнику – статье в журнале «Hepatology» (1981, №1).

Как представлено в табл. 6, количественная шкала Knodell оценивает ступенчатые и мостовидные некрозы от 1 до 10 баллов, внутридольковую дистрофию и фокальные некрозы от 1 до 4 баллов, ВИПТ в зависимости от количества инфильтрированных портальных трактов (ПТ) в БТ от 1 до 4 баллов, фиброз от 1 до 4 баллов.

По рекомендации автора требовалось суммировать индексы по 4 категориям, что давало количественную оценку так называемого индекса гистологической активности (ИГА, HAI). И хотя многие исследователи позже отказались от суммирования и давали в заключении отдельную оценку по каждому компоненту, тем не менее, этот факт вызвал большую критику данного подхода. Получалось, что у пациента с незначительно выраженными воспалительными изменениями в печени на стадии ЦП (фиброз 4) количественное значение ИГА было таким же, как и при выраженных воспалительных изменениях в печени на начальных стадиях фиброза (0 или 1 степень).

Так, например, Desmet et al. отметили следующие проблемы по данной шкале:

■ первые 3 категории шкалы (перипортальные + мостовидные некрозы, внутридольковые дегенерация и фокальные некрозы, воспалительная инфильтрация портальных трактов) характеризуют воспалительные изменения и поэтому фиброз не может быть 4 категорией, так как он определяет стадию болезни.

■ в первую категорию включены 2 параметра (перипортальные и мостовидные некрозы), хотя по современным представлениям это 2 разные формы поражения печени и должны оцениваться раздельно.

■ во всех оценочных категориях показатели ранжируются от 0 до 10 или от 1 до 4. Но если определены индексы 1, 3, 4, то везде пропущена оценка индекса 2, что вносит путаницу в интерпретацию индекса 2.

■ в некоторых показателях смешиваются критерии распространенности и выраженности оцениваемого признака. Это создает проблемы при оценке состояний, когда выраженность и распространенность не коррелируют между собой.

Необходимо отметить, что многие морфологи отдают предпочтение данной шкале, так как ее отличает детальность и высокая точность морфологической характеристики биоптата печени. Несмотря на тот факт, что шкала была разработана задолго до открытия вируса гепатита С, она до сих пор успешно используется в морфологическом мониторинге при гепатите С.

Оценка результатов биопсии печени по K. Ishak (1981).

В 1995 г. K. Ishak и др. предложили новую полуколичественную шкалу для оценки биоптата печени. Необходимо отметить, что K. Ishak был одним из авторов шкалы Knodell. С их точки зрения, они улучшили предложенную ранее шкалу Кнодель, так как включили в оценку более широкие вариации различных форм поражения клеток печени и некрозов: пятнистые (фокальные) некрозы и апоптоз с гибелью печеночных клеток, перипортальные некрозы (контактный гепатит), простые некрозы, возникающие в результате гибели групп гепатоцитов без четкой зональной локализации или мостовидных некрозов между сосудистыми образованиями печени, а также дольковые или мультидольковые некрозы. K. Ishak и др. придерживаются точки зрения, что термин контактный гепатит (interface hepatitis) предпочтительнее, чем piecemeal necrosis, так как основной формой поражения печеночных клеток в этом процессе считается апоптоз, а не литический некроз гепатоцитов.

Шкала K. Ishak состоит из 2 частей. Первая часть – это оценка воспалительных изменений в биоптате (индекс гистологической активности – grading), вторая часть – оценка стадии болезни по степени выраженности фиброза в образце (staging).

Шкала для оценки модифицированного индекса гистологической активности (ИГА) представлена в таблице 7.

Таблица 7 – Модифицированный ИГА: шкала некротических и воспалительных изменений.

Характеристика	Индекс
А. Перипортальный некроз или перисептальный контактный гепатит (piecemeal necrosis)
Отсутствует	0
Незначительно выраженный (фокально в нескольких ПТ)	1
Слабо выраженный (фокально в большинстве ПТ)	2
Умеренно выраженный (распространен вокруг менее 50% ПТ или септ)	3
Значительно выраженный (распространен вокруг более 50% ПТ или септ)	4
В. Сливной некроз
Отсутствует	0
Фокальный сливной некроз	1
Некроз в 3 зоне в некоторых полях	2
Некроз в 3 зоне в большинстве полей	3
Некроз в 3 зоне + единичные порто–септальные (П–С) мостовидные некрозы	4
Некроз в 3 зоне + множественные порто–септальные (П–С) мостовидные некрозы	5
Панацинарные или мультиацинарные некрозы	6
С. Фокальные (пятнистые) литические некрозы, апоптоз, фокальное воспаление[8]
Отсутствует	0
Один фокус или менее на 10 полей зрения	1
От двух до четырех фокусов на 10 полей зрения	2
От 5 до 10 фокусов на 10 полей зрения	3
Более чем 10 фокусов на 10 полей зрения	4
Д. Портальное воспаление
Отсутствует	0
Незначительно выраженное в нескольких или во всех ПТ	1
Умеренно выраженное в нескольких или во всех ПТ	2
Умеренно/значительно выраженное во всех ПТ	3
Выраженное во всех ПТ	4

Максимально возможный индекс воспаления – 18.

Дополнительные изменения в биоптате, которые должны быть описаны в заключении, но не подлежат количественной оценке:

■ воспаление и поражение желчных протоков.

■ лимфоидные фолликулы.

■ стеатоз и его степень (слабо–, умеренно– или значительно выраженный).

■ гепатоцеллюлярная дисплазия, крупно– или мелкоклеточная.

■ аденоматозная гиперплазия.

■ повышенный уровень железа или меди.

■ внутриклеточные включения (тельца Мэллори).

Оценка стадии поражения печени базируется на оценке выраженности фиброза в образце. Ниже представлена модифицированная шкала для оценки фиброза (таблица 8).

Таблица 8 – Модифицированная шкала для оценки стадии поражения печени: изменения архитектоники, фиброз, ЦП.

Изменения	Индекс
Отсутствие фиброза	0
Расширение некоторых портальных полей за счет фиброза, при наличии или отсутствии коротких фиброзных септ	1
Расширение большинства портальных полей за счет фиброза, при наличии или отсутствии коротких фиброзных септ	2
Расширение большинства портальных полей за счет фиброза, при наличии единичных порто–портальных септ (П–П)	3
Расширение большинства портальных полей за счет фиброза, при наличии значительного количества как порто–портальных септ (П–П), так и порто–септальных (П–С)	4
Множество П–П или П–С, с единичными узлами регенерации (трансформация в цирроз)	5
Цирроз, вероятно или определенно	6

Максимально возможный индекс – 6. Дополнительные признаки, которые должны быть указаны, но не подлежат обсчету: внутриацинарный фиброз, перивенулярный фиброз, флебосклероз терминальных печеночных вен.

Пример оценки биоптата печени по шкале K. Ishak.

В представленном биоптате дольковая структура печени сохранена, однако отмечается расширение ПТ с формирующимися короткими септами, без образования мостовидных структур между сосудами печени. ПТ инфильтрированы лимфоцитами, имеются сформированные лимфоидные фолликулы с герминтативными центрами. Имеются слабо выраженные поражения желчных протоков, представленные отеком эпителия и наличием лимфоцитов среди эпителия. Внутри печеночных долек отмечены несколько фокусов отсутствия гепатоцитов с инфильтрацией данных участков лимфоидными клетками и макрофагами. Определяется несколько ацидофильных телец. Сливные и портоцентральные мостовидные некрозы отсутствуют. Жировая дистрофия умеренно выражена. Отсутствуют признаки гемосидероза. Альфа–1 антитрипсин глобулы отсутствуют.

Заключение. Умеренно выраженный хронический гепатит с дольковым компонентом, без мостовидных некрозов, подобен, но не строго характерен для гепатита С.

Количественные оценки по K. Ishak: ИГА= (А)1+(В)0+(С)2+(Д)3. Общий индекс = 6. Фиброз: 2.

Оценивая эту шкалу, многие исследователи подчеркивают детальность и подробность изложения патогистологических изменений в печени. Очень важно, что уделяется внимание такому признаку, как сливной некроз гепатоцитов, что является достоверным критерием тяжести поражения печени. Кроме того, при оценке фиброза печени выделяется стадия трансформации в цирроз печени или развивающийся цирроз (фиброз 5), что подчеркивает переходную стадию, которая в основном отсутствует в других системах.

К недостаткам этой шкалы можно отнести перегруженность деталями, которые не всегда нужны в практической работе, что затрудняет использование результатов исследования для клиницистов. Такая подробная оценка может быть полезна при статистической обработке обширного материала для научных целей, но малоинформативна и трудоемка для оценки биоптата печени конкретного пациента.

Оценка по МЕТАВИР.

Данная шкала явилась результатом работы группы патоморфологов, которые независимо друг от друга оценивали одни и те же образцы печени. В результате были отобраны наиболее достоверные и простые признаки для оценки степени воспалительной активности и фиброза печени.

На рис. 4 представлен алгоритм для оценки активности воспаления в печени по METAVIR, где.

■ PMN (piece meal necrosis) – ступенчатые некрозы,

• PMN=0 – отсутствуют,

• PMN=1 – минимальные,

• PMN=2 – умеренно выраженные,

• PMN=3 – выраженные.

■ LN (lobular necrosis) – внутридольковые некрозы,

• LN=0 – отсутствуют или слабо выраженные,

• LN=1 – умеренно выраженные,

• LN=2 – выраженные.

■ А – степень активности воспаления в печени.

• А=0 – минимальная активность,

• А=1 – умеренная активность,

• А=2 – выраженная активность воспаления в печени.

Рисунок 4 – Алгоритм для оценки воспалительной активности по шкале METAVIR.

Стадия фиброза печени по шкале МЕТАВИР оценивается по 4 категориям (таблица 9).

Таблица 9 – Классификация стадий фиброза печени по МЕТАVIR.

Гистологическое описание	стадия
Отсутствие фиброза	0
Портальный фиброз	1
Фиброз распространяется за пределы портальных трактов	2
Распространенный мостовидный фиброз	3
Цирроз печени или выраженный склероз	4

Как видно из таблицы 9, шкала METAVIR выделяет 4 стадии фиброза печени. Шкала является достаточно простой и информативной для практического использования, но в то же время не лишена недостатков. Так, оценка воспаления не лишена субъективного фактора, так как такие понятия, как минимальная, умеренная и выраженная степень не имеют четкой описательной характеристики. Кроме того, при оценке стадии фиброза отсутствует стадия трансформации в цирроз печени или развивающийся цирроз, что в ряде случаев заставляет морфологов пользоваться категорией фиброз 3–4, что снижает точность описания биопсии печени.

Оценка по Kenneth Batts, Jurgen Ludwig (1995).

Разработчики ставили цель упростить шкалу. Оригинальность подхода заключается в том, что шкала представлена в виде 4 диаграмм, оценивающих некротические и воспалительные изменения в биоптате печени, и 4 диаграмм, оценивающих стадию фиброза.

Рисунок 5 – Схемы некротических и воспалительных изменений в печени (по Batts KP, Ludwig J.).

На рисунке представлена последовательная схема некротических и воспалительных изменений в печени при хроническом гепатите (по Batts–Ludwig). Воспалительная инфильтрация портальных трактов является обязательным компонентом поражения печени при гепатите и оценивается во всех системах. В оценочной шкале Баттс–Людвига выраженность гистологической активности гепатита градируется от 1 до 3 (a, b, c). На рисунке d представлена схема сливных некрозов в виде мостовидных некрозов, которые свидетельствуют о выраженной степени активности гепатита и соответствуют 4 стадии активности по системе Баттс–Людвига (Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995;19:1409–1417.15).

Рисунок 6 – Схемы формирования фиброза печени (по Batts KP, Ludwig J.).

На рис. 6 представлены диаграммы, отражающие последовательность развития фиброза в печени при гепатите. Представлены 4 стадии болезни печени: а – фиброз портальных трактов, b – септы, распространяющиеся от портальных трактов и местами соединяющие их; c – трансформация в цирроз печени, когда в некоторых участках исследуемого образца отмечаются формирующиеся узлы регенерации; d – окончательно сформированный цирроз печени.

Оценка по В. В. Серову.

В.В. Серов и др. в 1996 г. предложили оригинальную систему для оценки степени активности и стадии хронизации ХГВ и ХГС (табл. 10, 12). Эта система оценки широко используется в нашей стране, позволяет оценить степень активности и стадию хронизации гепатита. Активность процесса оценивают по степени выраженности альтеративных и воспалительных изменений в биоптате печени, а стадию – по степени выраженности фиброза.

Таблица 10 – Гистологический индекс степени активности хронического вирусного гепатита В и/или С.

Морфологические проявления	Характеристика проявлений	Баллы
Некрозы гепатоцитов	А. перипортальные сегментарные некрозы гепатоцитов части портальных трактов	1–4
Б. перипортальные сегментарные некрозы всех портальных трактов	5–8
В. перипортальные, перисинусоидальные некрозы вплоть до мостовидных	9–12
Г. внутридольковые фокальные некрозы в части долек	1–4
Д. внутридольковые фокальные некрозы в большинстве долек	5–8
Дистрофия гепатоцитов	А. гидропическая и/или жировая (слабая, умеренная, выраженная)	1–6
Б. баллонная дистрофия и/или тельца Каунсилмена	1–4
Воспалительный инфильтрат	А. в портальных трактах (в зависимости от числа пораженных трактов)	1–3
Б. в перипортальной зоне (слабый, умеренный, выраженный)	2–6
В. внутри долек	1–3
Г. Лимфоидные фолликулы в портальных трактах и/или внутри долек (в зависимости от числа пораженных трактов и долек)	1–6
Изменения синусоидов	А. гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и эндотелия	1–6
Б. цепочки лимфоцитов в синусоидах	1–3
Поражение желчных протоков	А. деструкция желчных протоков	1–3
Б. пролиферация желчных протоков (слабая, умеренная, выраженная)	1–6

■ Слабая степень активности:

• хронического вирусного гепатита В – 1–14 баллов.

• гепатита С –1–18 баллов.

■ Умеренная степень активности:

• хронического вирусного гепатита В – 15–27 баллов.

• гепатита С – 19–40 баллов.

■ Выраженная степень активности:

• хронического вирусного гепатита В – 28–42 балла.

• гепатита С – 41–66 баллов.

На рис.7 и 8 представлены некоторые виды альтеративных изменений гепатоцитов, которые могут быть выявлены в биоптате.

Рисунок 7 – Гидропическая и баллонная (на стрелке) дистрофия, некробиоз и колликвационный некроз гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, Х400.

Рисунок 8 – Гиалиново–капельная дистрофия гепатоцитов. Тельца Каунсильмена (на стрелке), коагуляционный некроз гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, Х400.

Проведенные в настоящее время исследования показали, что при использовании любой полуколичественной шкалы для оценки ИГА большую роль играет субъективный фактор, так как часто обнаруживаются значительные расхождения при оценке одного и того же образца различными исследователями. Оценка стадии фиброза с использованием полуколичественных шкал, наоборот, характеризуется высокой частотой совпадения результатов у разных исследователей.

Необходимо подчеркнуть, что точность оценки биопсии печени прямо зависит от размера образца. В том случае, если образец маленький или фрагментированный, или содержит недостаточное количество портальных трактов, могут быть ошибки при оценке результатов биопсии.

Ошибки морфологической диагностики.

Ошибки по биоптатам печени могут быть обусловлены как объективными, так и субъективными факторами.

К объективным факторам следует отнести:

■ информативным считается биоптат, который содержит не менее 3–4 портальных трактов; в малом по объему биоптате нередко трудно распознать узлы–регенераты при макронодулярном циррозе и даже аденоматозные узлы.

■ незначительный объем биоптата по сравнению с объемом печени; патологические процессы в печени в большинстве случаев носят мозаичный характер и могут не оказаться в биоптате.

■ биоптат может оказаться фрагментированным, особенно при циррозе печени, и поэтому не всегда видны септы и портальные тракты, а на их месте в срезах располагаются своеобразные «выемки» (рис. 9).

■ при наличии гнойного экссудата на капсуле печени он может оказаться в игле и, следовательно, в биоптате, что будет имитировать гнойный гепатит.

■ у перенесших воспалительный процесс в брюшной полости капсула печени бывает утолщенной, от нее в глубь органа могут отходить тонкие фиброзные тяжи, рассекающие паренхиму на дольки (рис. 10); в этих случаях портальные тракты, расположенные вблизи капсулы печени, бывают сближенными и слегка склерозированными. В связи с этим при выполнении интраоперационной биопсии желательно иссекать ткань печени на глубину около 1 см.

К субъективным факторам, способствующим диагностическим ошибкам при диагностике по биоптатам печени, относятся:

■ Отсутствие преемственности в работе клинициста (особенно хирурга) и морфолога. При плановых биопсиях необходимо согласовать с морфологом способ фиксации биоптата, поскольку некоторые способы окраски срезов требуют определенной фиксации. По мнению Leuchner U. (1982), знание морфологом клинических данных повышает точность диагностики на 13%.

■ Неправильная фиксация биоптата. Если решено осуществить формалиновую фиксацию, то следует использовать 10% формалин, забуференный по методу Лилли. Если предполагается последующее выявление гликогена, можно использовать жидкость Карнуа и т.п.

■ Хирург должен стремиться оценить распространенность патологического процесса в печени и взять на биопсию кусочки из края и центра очага поражения.

■ Тактическая ошибка морфолога. Он должен четко знать основную задачу предстоящего морфологического исследования, т. к. от этого может зависеть особенность проводки и окраски гистологических срезов.

■ Резать блок необходимо серийно на 4–5 предметных стеклах. Во всех случаях срезы окрашиваются гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином. Остальные срезы хранятся неокрашенными и могут быть использованы при необходимости для других дополнительных методик.

■ Необходимо тщательно изучать все гистологические срезы, несмотря на кажущуюся очевидность процесса в одном из срезов.

■ Нарушение этапности изучения биоптата.

При этом можно выделить 5 последовательных этапов:

■ оценка общей морфологической картины (т.е., изучение особенностей строения печени в биоптате, наличие отклонений в ее строении).

■ при обнаружении отклонений ответить на вопрос: это факт или артефакт. В качестве примеров артефактов можно назвать: аутолиз печени вследствие неправильной фиксации; разрушение и деформация гепатоцитов, «телескопирование» сосудов и протоков при неосторожном взятии биоптата; следствие неудачной гистологической обработки срезов (перисинусоидальный отек, различные вакуоли, пустоты, необычный цвет гепатоцитов и другие).

■ если артефакты исключены, необходимо определить, какой это общепатологический процесс (или процессы).

■ оценка степени выраженности процесса, его активности, стадии хронизации, а также – этиологии.

■ формулирование заключения: желательно установить нозологический диагноз (в соответствии с МКБ–10).

При этом необходимо помнить, что строго специфических гистологических маркеров вирусных, алкогольных, лекарственных и другой этиологии гепатитов, гепатозов и циррозов печени нет. Имеется лишь характерная совокупность, по сути, неспецифических морфологических признаков, что и используется для определения возможной этиологии выявленного патологического процесса. Что же необходимо для верификации этиологии процесса? Как минимум, необходим клинико–анатомический подход при оценке выявленных структурных изменений и как максимум – внедрение в практику молекулярных маркеров заболеваний.

Рисунок 9 – Фрагментация биоптата печени. Окр.: гематоксилином и эозином. Х200.

Рисунок 10 – Склероз капсулы печени; от капсулы отходят фиброзные тяжи, рассекающие паренхиму. Окр.: пикрофуксином. Х200.

Всегда следует помнить, что результаты морфологической оценки биоптата печени зависят от опыта и квалификации морфолога. Данный факт позволяет говорить оппонентам метода о невысокой достоверности получаемых результатов. Однако, анализ большого количества клинических исследований, когда применялся слепой метод определения распространенности фиброза разными морфологами, показал, что различия в оценке касаются преимущественно некротических и воспалительных изменений и индекса гистологической активности. В то же время степень фиброза менее подвержена расхождениям в трактовке.

Методы оценки фиброза.

В настоящее время разработаны методы оценки степени фиброза с использованием окрасок на разные типы волокон фиброзной ткани. Так, коллагеновые волокна окрашиваются пикрофуксином по Ван–Гизону, а также трехцветным методом Мэллори; эластические волокна – фуксилином или орсеином; ретикулярные волокна – путем импрегнации серебром по Футу. Последовательное развитие фиброза от ранней стадии (в пределах портального тракта), через нарушение гистоархитектоники печеночной дольки, до обнаружения всех признаков цирроза можно рассматривать как процесс, состоящий из нескольких стадий:

■ F₀ – фиброз отсутствует.

■ F₁ – фиброз в пределах портального тракта.

■ F₂ – фиброзная септа.

■ F₃ – фиброзная септа с деформацией печеночной дольки.

■ F₄ – ложные дольки.

В клинической практике широко используются балльные системы оценки индекса гистологической активности и степени фиброза печени (таблица 11).

Таблица 11 – Сравнительная характеристика систем полуколичественной оценки фиброза печени.

Баллы	R.G. Knodell, 1981	P.J. Scheuer, 1991	K.G. Ishak, 1994	K.P. Batts, 1995	Metavir,1994
0	Фиброз отсутствует	Фиброз отсутствует	Фиброз отсутствует	Фиброз отсутствует	Фиброз отсутствует
1	Фиброзное расширение портальных трактов	Расширенные фиброзные портальные тракты	Фиброзное расширение портальных трактов с короткими фиброзными септами или без таковых	Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ
2	Перипортальные или портопортальные септы, строение печени не нарушено	Фиброзное расширение большинства портальных трактов с короткими фиброзными септами или без таковых	Портальный фиброз	Расширение портальных трактов с единичными портопортальными септами
3	Мостовидный фиброз – портопортальные или портоцентральные септы	Фиброз с нарушением строения печени, но без явного цирроза	Фиброзное расширение большинства портальных трактов с единичными мостовидными портопортальными септами	Перипортальный фиброз, септальный фиброз	Многочисленные портоцентральные септы без цирроза
4	Цирроз	Вероятный или несомненный цирроз	Фиброзное расширение портальных трактов с выраженными мостовидными, порто–портальными и портоцентральными септами	Цирроз	Цирроз
5	Многочисленные мостовидные септы с единичными узелками (неполный цирроз)
6	–	Цирроз вероятный или достоверный

Они позволяют различить несколько степеней фиброза: слабый (портальный и перипортальный), умеренный (порто–портальные септы), тяжелый (порто–портальные и портоцентральные септы) цирроз.

В таблице 12 приведены критерии оценки стадии вирусных гепатитов (степени хронизации) при HBV и НСV–инфекции, разработанные В.В. Серовым и Л.О. Севергиной (1996) на основе положений I. Sciot и V.J. Desmet.

Таблица 12 – Гистологический индекс стадии заболевания (степени хронизации) хронического вирусного гепатита В и/или С.

Морфологические проявления	Характеристика проявлений	Баллы
Фиброз	А. фиброз большинства портальных трактов, их расширение	1–2
Б. фиброз большинства портальных трактов с их расширением и сегментарный перипортальный фиброз	3–4
В. синусоидальный фиброз большинства долек	1–4
Г. фиброз с образованием порто–портальных септ (более 1)	5–8
Д. фиброз с образованием септ (более 1) и нарушением строения печени	9–12
Е. фиброз с образованием септ и ложных долек	13–16
Цирроз

■ Слабый фиброз (1 стадия хронизации) – 1–4 балла.

■ Умеренный фиброз (2 стадия хронизации) – 5–8 баллов.

■ Тяжелый фиброз (3 стадия хронизации) – 9–12 баллов.

■ Цирроз (4 стадия хронизации) – 13–16 баллов.

На рис. 11–16 представлены некоторые виды фиброза с исходом в цирроз печени.

Рисунок 11 – Слабо выраженный перисинусоидальный фиброз («капилляризация» синусоидов); жировая и белковая дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, Х100.

Рисунок 12 – Резко выраженный перисинусоидальный фиброз; внутридольковый некроз гепатоцитов с лимфоидно–гистиоцитарной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, Х400.

Рисунок 13 – Формирование порто–портальной септы; гидропическая и жировая дистрофия гепатоцитов;. Окраска пикрофуксином. Х200.

Рисунок 14 – Резко выраженный диффузный фиброз с «секвестрацией» гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

Рисунок 15 – Соединительнотканные септы: порто–портальная (справа) и центро–портальная (слева). Окраска пикрофуксином. Х200.

Рисунок 16 – Д–з: ХГС: хронический активный гепатит с исходом в микронодулярный монолобулярный цирроз печени. Окраска гематоксилином и эозином, Х100.

Многие исследователи, изучающие течение фиброза печени на фоне различных схем лечения, считают, что система Knodell малоинформативна в качестве оценочного теста развития процесса в динамике. Количественная морфометрия с применением специфических окрасок препаратов ткани печени на волокна, входящие в состав фиброзной ткани, имеет более высокую чувствительность и лучше отражает изменения, происходящие до и после лечения. Широко используется фотоколориметрический метод, дающий возможность количественно оценить поля фиброза после морфологической окраски азаном.

Описанные методы морфологической оценки послужили основой для создания автоматизированных компьютерных моделей, позволяющих судить о прогрессировании/регрессии фиброза после повторных биопсий печени через небольшие (1 год) промежутки времени. Так, например, после окраски препарата сириус–красным при использовании компьютерного анализатора у больных ХГС имеется возможность оценить динамику отложения коллагеновых волокон в пределах портального тракта до и после проведения интерферонотерапии, а также определить распространенность фиброза в перицентральной зоне (зона 3) печеночной дольки путем вычисления коллагенового индекса и количественной оценки депозитов коллагена в пространстве Диссе.

Результаты БП в комплексе с клинико–анамнестическими и лабораторными данными позволяют достоверно оценить характер патологии печени.

Наиболее распространенными показаниями для проведения БП являются:

■ оценка степени воспалительной активности и стадии хронизации патологического процесса в печени при вирусных поражениях печени.

■ выяснение причины отклонения нормальных показателей печеночных тестов у больных с отрицательными или сомнительными результатами исследования крови на серологические маркеры вирусных гепатитов.

■ подтверждение диагноза и определение стадии хронизации при алкогольной болезни печени (рис. 17), неалкогольном гепатозе и стеатогепатите (рис. 18–19), аутоиммунном гепатите, гемохроматозе печени (рис. 20), болезни Вильсона–Коновалова.

■ диагностика холестатических поражений печени.

■ диагностика опухолевых поражений печени.

■ выяснение причины необъяснимой желтухи.

■ диагностика лекарственных поражений печени.

■ оценка состояния печени донора до трансплантации и печени реципиента после трансплантации (верификация реакции отторжения).

Рисунок 17 – Острый алкогольный гепатит; алкогольный гиалин (тельца Маллори), окруженный нейтрофилами. Окраска гематоксилином и эозином. Х400.

Рисунок 18 – Неалкогольный стеатогепатит. Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

Несмотря на хорошо отработанную технику выполнения БП и широкий выбор игл для БП, процедура сопряжена с риском развития осложнений. Наиболее распространенным осложнением является боль во время и после выполнения БП (31% больных). К более серьезным, но очень редким осложнениям БП относят развитие внутрибрюшного кровотечения (0,3%) и смерть больного, связанную с БП (0,0088–0,3%).

Роль морфологического исследования для этиологической верификации поражения печени остается незначительной. Так, хотя и существуют характерные гистологические изменения при хронических поражениях печени HCV– или НВV–этиологии, однако они не строго специфичны и не всегда присутствуют в биоптате. Исключение составляют поражения печени туберкулезной этиологии, включая атипичный микотуберкулез, когда результаты БП высокоинформативны в расшифровке этиологии поражения печени (рис. 21).

Рисунок 19 – Крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов; слабо выраженный склероз портального тракта. Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

Рисунок 20 – Гемосидероз печени при врожденном гемохроматозе. Окраска на железо по Перлсу. Х200.

Рисунок 21 – Туберкулезный гепатит при ВИЧ–инфекции: множественные гранулемы с обширной зоной казеозного некроза. Окраска гематоксилином и эозином. Х200.

Имеющийся во всем мире и в Республике Беларусь рост новых случаев хронической НСV–инфекции позволяет прогнозировать существенное увеличение в ближайшее время больных с хронической НСV–инфекцией, нуждающихся в проведении этиотропной терапии. Так, по прогнозам ведущих экспертов, доля больных со «стажем» инфекции более 20 лет может составить более 50% от общего количества НСV–инфицированных после 2010 г. Это повлечет существенный рост «печеночной» заболеваемости и летальности.

Последние 2 десятилетия обозначили новую проблему в гепатологии – стремительный рост числа больных с коинфекцией (ВИЧ и НСV), являющейся качественно новым состоянием, существенно отличающимся от моноинфекции как ВИЧ, так НСV. Теоретически больные с ко–инфекцией являются кандидатами для проведения как минимум 2 видов терапии: интерферонотерапии (ИФТ) и высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Своевременный охват больных противовирусной терапией позволит снизить частоту неблагоприятных исходов НСV–инфекции. Появившаяся возможность проведения бесплатной ИФТ стандартными препаратами и рибавирином больных хронической НСV–инфекцией в Республике Беларусь требует более четкого определения показаний для выполнения БП в процессе мониторинга хронической НСV–инфекции. Какая схема терапии должна быть стартовой, кому из больных показана ИФТ и когда ее необходимо начинать? – вопросы, требующие индивидуального решения для каждого пациента.

Нами была поставлена цель определить информативность морфологических исследований печени и показания для БП по данным современных публикаций и опыта собственных морфологических исследований биоптата печени при хронической НСV–инфекции.

Проведен анализ результатов БП 128 больных хронической НСV–инфекцией. Под наблюдением находились 105 мужчин и 13 женщин, средний возраст 28,6±10,58 лет. Диагноз НСV–инфекции у всех больных был верифицирован обнаружением РНК HCV в сыворотке крови. Всем больным была выполнена слепая чрескожная БП. Использованы стандартные одноразовые наборы для БП с диаметром иглы 0,6–0,8 мм («Hepafix», Braun, Германия). Повторные БП были проведены 50 больным. Осложнений при проведении БП не отмечено. Приготовление препаратов, просмотр и выдача заключения проведены одним специалистом. Препараты печени окрашивались гематоксилином, эозином и по Ван–Гизон. Оценка гистологических изменений проводилась с использованием полуколичественной шкалы Кнодель (1981).

Оценка активности воспалительного процесса в печени и стадии хронизации.

БП является наиболее точным методом в оценке активности воспаления и стадии фиброза при хронической НСV–инфекции. При анализе результатов БП больных НСV–инфекцией у 84,7% из них выявлен гепатит минимальной степени активности. Наиболее распространенным морфологическим признаком процесса была воспалительная инфильтрация портальных трактов (ВИПТ), представленная лимфоцитами и гистиоцитами (рис.22–23). ВИПТ отмечена в 100%, причем выраженная степень инфильтрации (3 и 4 балла по Кнодель) отмечена у 65 (51%) больных. Внутридольковые (лобулярные) некрозы (ЛН) выявлены у 56 (43,7%) больных, у 24 (18,8%) из них присутствовали ЛН выраженной степени (3 и 4 балла по Кнодель). Ступенчатые (перипортальные) некрозы (СН) отмечены у 55 (43%) больных, в том числе у 20 (15,6%) – резко выраженные.

Рисунок 22 – HCV умеренной степени активности: лимфоидная инфильтрация портального тракта с образованием фолликула; инфильтрат проникает в дольку; ступенчатые некрозы гепатоцитов; цепочки лимфоцитов в синусоидах. Окраска гематоксилином и эозином, Х100.

Рисунок 23 – HCV умеренной степени активности: лимфоидная инфильтрация портального тракта с образованием фолликула; инфильтрат проникает в дольку; ступенчатые и внутридольковые некрозы гепатоцитов; деструкция и пролиферация желчных протоков; порто–портальная септа. Окраска гематоксилином и эозином, Х100.

При оценке стадии хронизации установлено отсутствие фиброза или фиброз 1 степени (ограничен портальными трактами) у 104 (87,3%) больных. Выраженная степень фиброза (3 балла) отмечена у 14 (12,3%) больных. Таким образом, среди обследованных преобладал ХГС минимальной активности с отсутствием или слабо выраженным фиброзом печени, что можно объяснить молодым возрастом больных и, соответственно, небольшим стажем болезни.

Биопсия печени для отбора больных на интерферонотерапию.

Относительно недавно при отборе больных хронической НСV–инфекцией на ИФТ определяющее значение придавалось результатам морфологического исследования печени. По результатам первой БП у больных определяется степень характера и степень гистологических изменений (минимальная, умеренная, выраженная). Всем больным с умеренной и выраженной активностью гепатита предлагалась ИФТ. Больным с т.н. доброкачественной формой болезни ИФТ рекомендовалось отложить до появления более приемлемого лечения или признаков прогрессии заболевания. Такой подход, по мнению авторов, обеспечивал максимальный успех лечения.

С широким повсеместным внедрением серологических и молекулярных методов диагностики ХГС несколько уменьшилось значение БП для отбора больных на ИФТ. Так, больные со 2 и 3 генотипами вируса, как правило, хорошо отвечают на ИФТ, а при использовании пегилированных интерферонов частота ответа при 2 и 3 генотипах HCV может достигать 80% и выше, что позволяет отказаться от проведения предварительных БП у данных пациентов. Однако БП может быть рекомендована больным со 2 и 3 генотипами вируса для своевременной диагностики цирроза печени, наличие которого может способствовать усилению токсичности противовирусных препаратов.

Больные, инфицированные 1 генотипом HCV, хуже отвечают как на стандартные интерфероны, так и на пегилированные, в связи с этим в настоящее время сохраняют актуальность рекомендации по выполнению БП у больных для отбора на ИФТ тех пациентов, которые имеют умеренные и выраженные гистологические изменения в печени. Больным с минимальными воспалительными изменениями в печени, с отсутствием или минимальным фиброзом печени можно рекомендовать отложить проведение ИФТ до появления признаков прогрессирования заболевания. Таким больным рекомендуются повторные БП через 3–5 лет (по индивидуальным показаниям) в динамике наблюдения.

БП в оценке морфологического ответа (МО) на ИФТ.

Не вызывает сомнения, что повторные БП после завершения курса ИФТ являются информативными в оценке МО как у ответивших больных, так и у больных, не ответивших на ИФТ.

На основании анализа БП 50 больных ХГС до и после ИФТ и при сопоставлении этих результатов с вирусологическим и биохимическим ответами (ВО и БО) на ИФТ показано, что ВО отмечен у 28% больных, получавших ИФТ, БО – у 62%, а МО – у 72% больных. Таким образом, значительное улучшение гистологии печени на фоне ИФТ отмечено у 100% больных с ВО, у 41,2% больных только с БО и у 31,6% больных без БО и ВО на ИФТ. Основной вывод данного исследования заключается в том, что МО, ВО и БО не совпадают между собой.

Таким образом, проведение повторных БП после ИФТ целесообразно для неответивших больных с целью выявления кандидатов для повторных курсов ИФТ, так как ключевым критерием оценки эффективности терапии ХГС является не столько общеклиническая характеристика (БО и/или ВО), а именно МО, так как только морфологическая картина может точно характеризовать завершенность или сохранение патологического процесса в печени. Традиционно, при отсутствии повторных БП, больные без ВО и БО попадают в группу не ответивших больных, в то время как больные с наличием МО должны рассматриваться как ответившие на ИФТ, а значит как перспективные больные для проведения повторных курсов ИФТ. Оставление этих больных без продления терапии способствует быстрой редукции позитивных морфологических изменений в печени, прогрессии фиброза печени. Таким образом, повторные БП целесообразно рекомендовать тем больным, которые не достигли ВО в результате первого курса ИФТ.

Больные, у которых в результате ИФТ отмечено отсутствие редукции признаков воспаления и фиброза в печени или имелось их усиление (больные без МО), с нашей точки зрения, бесперспективны в плане повторной ИФТ, эти больные должны использовать неспецифические (гепатопротективные, противофиброзные, антиоксидантные) препараты и ожидать появления новых групп медикаментов для терапии ХГС.

БП в определении морфологических предикторов ответа на ИФТ.

Определение предикторов ответа на ИФТ – важный аспект, позволяющий подобрать индивидуальную схему лечения для каждого больного. Был проведен корреляционный анализ (корреляция Спирмена) для оценки предикторной ценности морфологических критериев для прогноза ВО и МО на ИФТ в группе из 50 больных (таблица 13). Как видно из таблицы 13, не обнаружено корреляции между основными морфологическими критериями воспаления и частотой ответа на ИФТ. В то же время, степень фиброза до ИФТ и возраст больных имели достоверную обратную корреляцию с частотой ВО.

Таблица 13 – Уровни корреляции морфологических критериев до ИФТ больных ХГС с достижением ВО и МО на ИФТ.

Показатель	ВО (+)	МО (+)
R	P	R	P
СН до ИФТ	–0,03	>0,05	–0,16	>0,05
ЛН до ИФТ	–0,06	>0,05	–0,15	>0,05
ВИПТ до ИФТ	–0,29	<0,05	–0,21	>0,05
ИГА до ИФТ	–0,16	>0,05	–0,23	>0,05
Фиброз до ИФТ	–0,34	<0,05	–0,13	>0,05
Возраст больных	–0,33	<0,05	–0,48	<0,05

Примечание:

СН – ступенчатые некрозы.

ЛН – лобулярные некрозы.

ВИПТ – воспалительная инфильтрация портальных трактов.

ИГА – индекс гистологической активности.

ИФТ – интерферонотерапия.

Таким образом, больные молодого возраста с отсутствием или минимально выраженным фиброзом до ИФТ имеют значительно более высокую частоту ответа на ИФТ, что обосновывает целесообразность ИФТ у этой категории больных. Данное заключение вступает в противоречие с высказанными ранее рекомендациями по отсрочке ИФТ при незначительно выраженном фиброзе печени у больных с 1 генотипом HCV. Однако следует учесть, что данные результаты проведены без учета генотипа HCV, что не позволяет делать окончательные выводы.

БП в диагностике цирроза печени (ЦП) и оценке прогрессирования фиброза.

Для оценки прогрессии фиброза печени у больного ХГС без ЦП БП, выполненные с интервалом в 2–3 года, позволяют более определенно высказаться о риске прогрессии фиброза печени и о необходимости подключения специфической терапии, в случае увеличения выраженности фиброза за указанный промежуток времени.

В ряде клинических исследований было показано, что клинические предикторы формирования ЦП оказались неинформативными приблизительно у 1/3 больных ХГС. Поэтому при отсутствии менее инвазивных тестов для оценки прогрессии фиброза – БП остается «золотым стандартом» в оценке тяжести поражения печени.

Однако необходимо помнить, что БП в силу так называемых «ошибок попадания» может давать ложное представление о характере процесса в печени в 15–65% случаев. Ключевым фактором, обеспечивающим информативность морфологического исследования для оценки стадии фиброза печени, является размер полученного образца печени при биопсии. Так, в последних публикациях подчеркивается, что биоптат печени должен быть не менее 2 см и содержать 10–15 портальных трактов. Заключения морфолога по образцу печени менее 0,5 см могут давать гипердиагностику ЦП. Это связано с тем, что в подкапсульном пространстве печени на расстоянии 0,5 см имеются стромальные септы, отходящие от капсулы печени в паренхиму, что может быть ошибочно расценено как цирротические септы и ложные дольки. Поэтому морфологи должны обучать клиницистов и радиологов, выполняющих БП в отношении размера биоптата. Рекомендуется использовать достаточно длинные иглы для биопсии или при необходимости выполнять повторные уколы.

При сравнении информативности БП и биохимических маркеров фиброза последние уступают в точности диагностики фиброза печени. Так, комплекс биохимических маркеров для оценки фиброза и гистологической активности воспаления в печени, разработанный специально для ХГС, – FibroTest–ActiTest (FT–AT) – у 15–20% больных существенно занижает или завышает стадию фиброза. Совместное использование Фибро–теста и такого неинвазивного метода оценки фиброза, как эластография печени, повышает точность диагностики фиброза печени у больных с ранними стадиями фиброза печени и на стадии ЦП, но имеет относительно низкую информативность для оценки промежуточных стадий фиброза печени, что подтверждает актуальность БП в таких ситуациях.

БП при ко–инфекции ВИЧ и HCV.

Имея общие пути передачи, оба вируса встречаются у 75–80% больных при парентеральном механизме передачи инфекции. Многие клинические исследования, проведенные в последние 10 лет, подтвердили, что вирусы оказывают взаимно отягощающее влияние и усугубляют течение каждой инфекции. Так, ВИЧ способствует ускорению прогрессии НСV, что проявляется в сокращении сроков развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (НСС), повышает риск «печеночных» причин смерти. С другой стороны, НСV способствует ускорению развития стадии СПИД, повышает риск смерти больных, частоту госпитализаций и возникновений оппортунистических инфекций. Кроме того, при назначении ВААРТ сопутствующая НСV–инфекция создает дополнительные «проблемы» в мониторинге больных, так как повышает риск гепатотоксичности антиретровирусных препаратов, а также у части больных способствует возникновению синдрома реконструкции иммунной системы в виде обострения и декомпенсации функций печени. БП является наиболее точным методом, позволяющим оценить гистологическую активность и стадию фиброза у больных с коинфекцией для принятия решения об ИФТ.

На рис. 24 представлена микрофотография биоптата печени больного К., 28 л. (ист. б–ни № 2120, 2001 г.).

Рисунок 24 – Д–з: ХГС, умеренной активности. Оценка по Knodell: внутридольковые изменения – 3 балла, ступенчатые некрозы – 3 балла, воспалительная инфильтрация портальных трактов – 4 балла, фиброз – 1 балл. Окраска гематоксилином и эозином. Х100.

Несколько «неожиданным» показанием для БП у больных с ко–инфекцией ВИЧ/НСV является этиологическая верификация поражений печени, обусловленных сопутствующими оппортунистическими инфекциями, которые активизируются на фоне иммунодефицита. В таких ситуациях БП информативна для диагностики туберкулезного гепатита, микозных поражений печени и т.д.

На рис. 25 представлена микрофотография печени больной с ко–инфекцией ВИЧ/НСV, осложнившейся внелегочным туберкулезом с поражением печени, селезенки, поджелудочной железы. Верификация туберкулезного поражения печени была осуществлена по результатам морфологического исследования печени посмертно.

Рисунок 25 – Больная Я., 34 года. Диагноз: ко–инфекция ВИЧ и HCV; туберкулезная гранулема в портальном тракте. Окр.: гематоксилином и эозином. Х200.

БП при очаговых опухолевых поражениях печени (ООП). Известно.

, что HCV обладает выраженным онкогенным потенциалом. Так, в странах Западной Европы и США гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) в 70% случаев является исходом хронической НСV–инфекции. В последние 10 лет отмечается отчетливая тенденция к росту частоты ГЦК во многих развитых странах (США, Великобритания, Австрия, Германия), что объясняется ростом НСV–инфекции. Стремительное увеличение числа больных с ко–инфекцией (ВИЧ/НСV) приведет в ближайшее время к росту случаев ГЦК среди этих больных, так как ВИЧ–инфекция способствует развитию ГЦК в среднем через 10 лет после инфицирования, часто у больных моложе 40 лет. Проблема ранней диагностики ГЦК является актуальной проблемой и для РБ. Так, при анализе качества диагностики ГЦК у 102 больных в РБ установлено, что диагностика ГЦК на ранней стадии (TI и TII) была осуществлена только у 13,7% больных.

По современным представлениям (Барселонские критерии, 2005), БП не является первым этапом в дифференциальной диагностике ООП. На начальном этапе диагностики ГЦК приоритет отдается серологическим маркерам онкогенеза (альфа–фетопротеин, L–фракции, дес–гаммакарбоксипротромбин) и методам визуализации. В зависимости от размера выявленного узла, обнаруженного в печени больного с циррозом, рекомендуется использовать различные методы визуализации (компьютерная томография, ядерно–магнитный резонанс, ангиография и т.д.), позволяющие оценить характер кровоснабжения и природу образования в печени. БП подключается на завершающем этапе диагностики, когда исключена сосудистая, паразитарная и другая природа узла, отмечается быстрое увеличение размеров образования или результаты визуализации являются сомнительными. Проспективный анализ практического применения барселонских критериев у больных с обнаруженными узлами при УЗИ печени показал, что использование 2 техник визуализации УЗИ+компьютерная томография (КТ) позволило выявить ГЦК размером от 1 до 2 см у 18% обследуемых, а ГЦК размером более 2 см – у 84%. Проведение биопсии узлов для подтверждения ГЦК позволило подтвердить опухоль в 11% и 5% случаев, соответственно. Таким образом, несмотря на совершенствование и развитие различных методов визуализации, роль морфологического исследования в диагностике ГЦК не потеряла своей актуальности и в настоящее время. ООП размером от 1 до 2 см, являющиеся гиповаскуляризированными при выполнении визуализации, часто представляют из собой так называемую очень раннюю стадию ГЦК, и должны быть изучены морфологически.

Показаниями для проведения БП у больных с подозрением на наличие ГЦК являются:

■ диагностика фоновой патологии печени – наличие или отсутствие цирроза печени для выбора наиболее оптимальной терапии для больного.

■ прицельная биопсия узла в печени для верификации ГЦК выполняется при следующих состояниях: увеличивающийся в размере узел на фоне цирроза печени; отсутствие характерной для ГЦК гиперваскуляризации узла размером более 1 см при проведении визуализации; наличие быстрорастущих узлов в нецирротической печени при нормальных показателях АФП.

Морфологическое исследование узлов печени должно выполняться опытным патологом. Отсутствие признаков ГЦК в биоптате требует дальнейшего динамического наблюдения узлов с использованием методик визуализации и при необходимости повторных БП.

Морфологическое исследование узлов печени позволяет провести дифференциальную диагностику с различными другими злокачественными и доброкачественными новообразованиями печени, определиться со степенью дифференцировки опухоли и критериями прогноза терапии ГЦК (рис. 26).

К неблагоприятным морфологическим критериям прогрессии ГЦК и отсутствия эффективности терапии относят:

■ диффузный, массивный и мультиузловой морфологический тип опухоли.

■ низкодифференцированный гистологический тип опухоли.

■ отсутствие капсулы опухоли.

■ инвазию печеночных сосудов.

■ наличие внутрипеченочных метастазов (микросателлитов – рис. 27).

■ наличие очагов размягчения, кровоизлияний и некрозов в ткани опухоли.

■ инвазию желчных протоков, что иногда может приводить к механической желтухе.

■ III или IV стадии НСС по классификации TNM.

Рисунок 26 – Гепатоцеллюлярный рак (G1). Окр.: гематоксилином и эозином. Х200.

Рисунок 27 – Микросателлит гепатоцеллюлярного рака (G2) с очагом некроза опухоли. Окр.: гематоксилином и эозином. Х200.

Необходимо учитывать, что использование БП для диагностики опухолей печени связано с высоким риском «рассеивания» злокачественных клеток. В случае необходимости БП рекомендуется тонкоигольная аспирационная БП под контролем УЗИ или КТ (ТИБП). ТИБП безопасна как для онкологических больных, так как исключает «рассеивание» атипичных клеток, так и при сосудистых и эхинококковых поражениях печени.

БП при трансплантации печени.

Хроническая НСV–инфекция является одним из показаний для проведения трансплантации печени. БП позволяет наиболее достоверно оценить состояние печени потенциального донора, принять решение о возможности проведения трансплантации. Практически у всех НСV–инфицированных реципиентов печени в первые недели после пересадки происходит повышение сывороточного уровня РНК НСV, что связано с проведением иммуносупрессивной терапии и активации хронической НСV в периферических мононуклеарах крови, клетках костного мозга и других внепеченочных сайтах репликации вируса у реципиента, что в результате приводит к инфицированию донорской печени. В такой ситуации БП является наиболее информативным методом оценки состояния пересаженной печени. Кроме того, БП позволяет наиболее точно оценить эффективность проводимой противовирусной терапии НСV–инфекции после трансплантации печени, решить вопрос о необходимости повторной пересадки печени.

БП и морфологическое исследование печени имеют важное значение в мониторинге хронической НСV–инфекции. Анализ литературы и результаты собственных наблюдений, основанные на 20–летнем личном опыте проведения БП, позволяют выделить следующие основные показания для БП у больных хронической НСV–инфекцией:

■ Первичная БП:

• установление основного морфологического диагноза, оценка степени активности и определение стадии хронизации патологического процесса.

• установление сопутствующего морфологического диагноза хронических диффузных и ООП (аутоиммунные поражения, гемохроматоз, алкогольные поражения, системные заболевания с поражениями печени – саркоидоз, лимфома, амилоидоз, туберкулез).

• отбор больных для назначения ИФТ.

• определение прогноза эффективности этиотропной терапии (стойкой ремиссии, рецидива, степени прогрессии фиброза).

• оценка состояния печени и решение вопроса о варианте стартовой схемы этиотропной терапии (ИФТ или ВААРТ) больных ко–инфекцией ВИЧ/НСV.

• диагностика или исключение ГЦК при наличии очаговых образований печени.

• оценка состояния печени донора до трансплантации и оценка состояния печени реципиента после трансплантации органа.

■ Повторные БП:

• оценка конечной эффективности (неэффективности) проведенной этиотропной терапии у больных с отсутствием ВО на ИФТ.

• оценка степени прогрессирования фиброза за определенный промежуток времени (3–5 лет).

• проведение клинических испытаний новых препаратов.

В любом случае БП проводится после объяснения больному цели процедуры и получения письменного согласия на БП. Больной должен быть информирован о возможных осложнениях и о результатах морфологического исследования.

Разъяснительный лист к разговору с пациентом о биопсии печени.

Уважаемый(ая) пациент(ка), Ф.И.О. пациента.

Получите информацию! Исследование, которое мы Вам предлагаем, требует Вашего согласия. Для того чтобы Вы могли принять решение, мы информируем Вас этим разъяснительным листом и беседой о виде, значении и возможных осложнениях запланированного исследования.

Почему мы советуем Вам биопсию печени? В связи с Вашими жалобами, изменениями функциональных проб печени и для динамического контроля за Вашим заболеванием необходимо проведение биопсии печени для формирования окончательного мнения о Вашем заболевании. В результате микроскопического исследования ткани печени будет можно проводить адекватные лечебные мероприятия или оценить эффективность проведенного медикаментозного лечения.

Методика проведения. Под местной анестезией тонкой полой иглой с правой стороны грудной клетки с секундной быстротой получают маленький фрагмент ткани печени. Иногда после биопсии больные отмечают боль в месте пункции, в правом плече или шее после пункции, возникающую при дыхании, которая проходит через 1–1,5 ч после манипуляции.

Возможные осложнения. Ни один врач не может быть застрахован от риска при проведении своих мероприятий. Очень редко бывает кровотечение или выделение желчи из пункционного канала, повреждение плевральной полости или легкого, падение артериального давления. Некоторые из этих осложнений могут устраняться исключительно оперативным путем. Небольшие повреждения могут при неблагоприятном стечении обстоятельств, как, например, заражение крови (сепсис), приводить к опасным для жизни тяжелым последствиям. Для того чтобы уменьшить риск кровотечения и местной анестезии, мы просим Вас ответить на следующие вопросы:

1. Бывают ли у Вас большие кровотечения после повреждений или удаления зубов?

Нет Да.

2. Бывают ли у Вас синяки или наблюдалась ли у Ваших родственников (только кровных) склонность к этому?

Нет Да.

3. Возникает ли аллергия (например, сенной насморк), непереносимость продуктов питания, медикаментов, пластыря, при местном обезболивании?

Нет Да.

Поведение после исследования. После пункции Вы должны около 2 ч лежать на правом боку, чтобы прижимать место пункции. Если Вы почувствуете усиление боли, попросите Вашего врача об обезболивании. В день проведения пункции печени Вы должны строго соблюдать постельный режим, избегать употребления горячей пищи.

Пожалуйста, спросите нас, если Вы что–то не поняли. Или если Вы хотите больше узнать об исследовании, возможных других методах исследования, здесь упомянутых осложнениях, их частоте, о других редких рисках. Кроме того, с риском могут быть связаны побочные вмешательства (например инъекции). Мы предоставим Вам информацию в разъяснительной беседе. Спрашивайте, пожалуйста, нас обо всем, что Вам кажется важным.

Заявление пациента после разъяснительного разговора.

Врач посредством этого листа и лично провел со мной сегодня разъяснительную беседу, в которой я мог задать ему все интересующие меня вопросы. Я больше не имею вопросов и не нуждаюсь в дополнительной отсрочке для размышления. Настоящим даю согласие на предложенное исследование и предупрежден о последствиях и побочных эффектах вмешательства.

Или Я не даю своего согласия.

О возможном вреде для моего здоровья в случае отказа от исследования информирован.

Заметки врача к разъяснительному разговору:

Дата 20 г.

Подпись пациента (опекуна).

Подпись врача.

Примечания.

1.

Среди 1000 процедур.

2.

С 1 летальным исходом.

3.

ИГА – шкала для количественной оценки выраженности некроза, воспаления и фиброза в препарате печени.

4.

Дистрофия – ацидофильные тельца, баллонная дистрофия, рассеянные очаги гепатоцеллюлярного некроза.

5.

Нарушение нормальной (дольковой) архитектоники печени, наличие септ и узлов регенерации.

6.

Мостовидный некроз (МН) является при наличии 2 или более мостовидных некрозов в препарате, нет различия – порто–портальные или порто–центральные.

7.

При наличии сплошных некрозов в 2 и более печеночных дольках определяется панлобулярный некроз.

8.

Не включает диффузную синусоидальную инфильтрацию.