Неалкогольный стеатогепатит.

Введение.

Термин «стеатогепатит» употребляется для описания гетерогенной группы патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. Основным этиопатогенетическим фактором развития жирового гепатоза и стеатогепатита остается алкоголь, роль которого прослеживается у 65% пациентов. Однако в 1980 г. J. Ludwig описал изменения печени, аналогичные картине алкогольного гепатита, у лиц, не употреблявших алкоголь в гепатотоксических дозах (>40 г абсолютного этанола в сутки). Со второй половины 90–х годов минувшего столетия неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – диагноз, прочно занявший место в ряду основных причин поражения печени и существенно уменьшивший количество «криптогенных» гепатитов.

Установлено, что частота выявления НАСГ при гистологическом исследовании печени в странах Западной Европы и США составляет 7–9%. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение, что в 60–80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ. В США 2–3% от общего числа трансплантаций печени выполняется у больных НАСГ на стадии декомпенсированного цирроза.

Этиопатогенез.

НАСГ традиционно подразделяется на первичный и вторичный.

В основе первичного НАСГ лежат следующие причины.

■ Ожирение, в особенности висцеральное, риск развития которого повышается с возрастом. У 75% пациентов с НАСГ индекс массы тела (ИМТ) повышен на 10–40% по сравнению с нормой. Ожирение (ИМТ >30 кг/м²) в 95–100% случаев ассоциировано с развитием стеатоза печени и в 20–47% – с НАСГ.

■ Сахарный диабет II типа или нарушение толерантности к глюкозе сочетается у 60% больных с жировой дистрофией, у 15% – с НАСГ. Тяжесть поражения печени имеет связь с тяжестью нарушения обмена глюкозы.

■ Гиперлипидемия выявляется у 20–80% больных НАСГ. Весьма характерно, что с гипертриглицеридемией НАСГ сочетается чаще, чем с гиперхолестеринемией.

Список этиологических факторов вторичного НАСГ достаточно обширен, хотя по отдельности каждый из них наблюдается относительно редко. К числу этих факторов относятся:

• Лекарственные препараты: глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства и др.

• Синдром мальабсорбции (как следствие наложения илеоеюнального анастомоза, расширенной резекции тонкой кишки, гастропластики по поводу ожирения и т. д.).

• Быстрое похудание.

• Длительное парентеральное питание.

• Синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки.

• Абеталипопротеинемия.

• Липодистрофия конечностей.

• Болезнь Вебера–Крисчена.

• Болезнь Вильсона–Коновалова.

Развитие стеатогепатита представляет собой двухэтапный процесс, начинающийся с развития жировой дистрофии гепатоцитов, к которой на определенной стадии присоединяется воспаление. Стеатоз печени и НАСГ в англоязычной литературе часто обозначаются групповым термином «неалкогольная жировая болезнь печени».

Накопление жира в клетках печени может быть следствием:

■ повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень.

■ снижения скорости β–окисления СЖК в митохондриях.

■ избыточного синтеза СЖК.

■ снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Основные пути метаболизма жира в гепатоцитах представлены на схеме (рис. 1).

Рис. 1. Свободные жирные кислоты (СЖК), поступающие из кишечника или синтезируемые в печени de novo, могут эстерифицироваться с образованием триглицеридов, которые затем включаются в липопротеины очень низкой плотности. Насть СЖК транспортируется в митохондрии, где подвергается β–окислению и последующему окислению в цикле Кребса. Вследствие этого образуются восстановленные коферменты NAD и FAD, участвующие в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функционирования последней происходит фосфорилирование ДЦФ с образованием АТФ. Вместе с тем часть электронов может участвовать в синтезе реактивных форм кислорода, чему способствуют вещества, разобщающие окисление и фосфорилирование.

Свободные или неэстерифицированные жирные кислоты либо поступают в печень из тонкой кишки или жировой ткани, либо синтезируются непосредственно в печени.

Дальнейшая судьба СЖК может быть двоякой:

■ эстерификация с образованием триглицеридов, которые затем включаются в состав ЛПОНП.

■ проникновение в митохондрии при участии карнитинпальмитоилтрансферазы 1 – фермента внешней митохондриальной мембраны. В митохондриях СЖК включаются в формирование энергетического потенциала клетки. Сначала они расщепляются путем так называемого β–окисления, а затем, наряду с другими субстратами, полностью распадаются до углекислого газа в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). В процессе этого образуются восстановленные формы коферментов NAD и FAD, последующее окисление которых ведет к переносу электронов на митохондриальную дыхательную цепь. Итогом функционирования этой цепи является синтез макроэргического соединения – АТФ.

В качестве современной модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух импульсов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый импульс». Одновременно развивается оксидативный стресс – «второй импульс» – как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования.

Результатом этого являются два патологических процесса:

■ истощение митохондриальной АТФ.

■ перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм (АФК).

Патогенетической основой развития первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNF–α). Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике.

Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора 1 типа, опосредованное действием TNF–α. Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF–α может служить активация клеток Купфера под действием бактериальных антигенов, поступающих по воротном вене.

Изучается роль других медиаторов, основным источником которых служит жировая ткань. К ним относятся резистин (действие которого способно приводить к развитию инсулинорезистентности), адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β–окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости β–окисления СЖК в печени и возрастанию синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и в то же время снижение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Привлекательность выдвижения оксидативного стресса на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.

АФК могут образовываться не только в митохондриях, но и в микросомах. Источниками АФК, помимо СЖК, могут служить альдегиды, кетоны, пищевые нитрозамины, железо. У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 2Е1, который играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков. Даже при отсутствии указаний на прием алкоголя этот цитохром способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N–нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, являются кетоны и/или СЖК, влиянием которых можно объяснить повышение активности цитохрома Р450 2Е1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.

Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая TNF–α и некоторые ТNF–индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины (IL–6 и IL–8), также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные указывают на роль этих цитокинов и в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Так, лечение метронидазолом улучшает течение НАСГ, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и в других ситуациях и при длительном полном парентеральном питании, что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксин–индуцируемых цитокинов в патогенезе заболевания (рис. 2).

Клиническая картина.

Большинство пациентов, страдающих НАСГ (65–80%) – женщины. Средний возраст на момент диагностики составляет 50 лет.

Для большинства случаев НАСГ наличие яркой симптоматики не характерно; больные, как правило, не предъявляют каких–либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. Поражение печени главным образом выявляется при обследовании по поводу других проявлений т. н. метаболического синдрома: ожирения, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахарного диабета II типа, желчнокаменной болезни и т. д.

Рис. № 2. Активные формы кислорода (АФК) и механизмы реализации оксидативного стресса.

АФК обладают прямой цитотоксичностью, активируя Fаs–опосредованный апоптоз гепатоцитов. АФК также инициируют перекисное окисление липидов, приводящее к образованию реактогенных соединений, в том числе малонового диальдегида (МДА) и 4–гидроксиноненала (ГКЕ). Данные соединения могут как непосредственно вызывать гибель гепатоцитов, так и индуцировать цитотоксические иммунные реакции вследствие ковалентного связывания с клеточными белками, а также формирование содержащих мономеры цитокератинов телец Маллори, фиброгенез и хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов (ПЯЛ). Помимо этого, АФК способствуют секреции цитокинов (TNF–α, TGF–β, IL–8) мононуклеарными фагоцитами, потенцирующих вышеуказанные патологические процессы.

Наиболее распространенным симптомом является астения. Реже отмечается чувство тяжести, ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие отчетливой связи с какими–либо провоцирующими факторами. При осмотре у 50–75% больных обнаруживается увеличение размеров печени, в ряде случаев отмечается увеличение селезенки. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертензии (увеличение селезенки, асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии цирроза. Снижение мышечной массы имеет место у 15–30% больных, однако трудно диагностируется из–за ожирения.

Диагностика.

Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз повышен незначительно – не более 4 норм. Чаще содержание АЛТ превышает показатель АСТ, но в ряде случаев, особенно при трансформации в цирроз, активность АСТ преобладает (соотношение АСТ/АЛТ>2 рассматривается как неблагоприятный прогностический признак).

У 30–60% больных НАСГ имеет место повышение активности щелочной фосфатазы и γ–глутамилтранспептидазы, как правило, не более чем 2–кратное. Гипербилирубинемия, в пределах 1,5–2 норм, имеет место в 12–17% случаев. Признаки снижения белково–синтетической функции печени развиваются лишь при формировании цирроза печени. Наличие гипоальбуминемии при НАСГ без перехода в цирроз возможно у больных с диабетической нефропатией.

У 10–25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела в различном титре, патогенетические значение которых неясно.

Инструментальные методы (УЗИ и КТ) позволяют верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень стеатоза печени, выявить признаки формирования портальной гипертензии. При ЭГДС возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода при трансформации НАСГ в цирроз.

При проведении дифференциальной диагностики НАСГ с другими заболеваниями печени следует учитывать возможность сочетанного поражения печени. Большое значение имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в т. ч. семейного, с использованием специальных опросников и лабораторных методов (безуглеводистый трансферрин, Ig А и др.).

Основой диагностики НАСГ остается гистологическое исследование печени.

Гистологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов преимущественно в 3–й зоне ацинуса, имеющей вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Наблюдается также балонная дистрофия гепатоцитов. Воспалительная реакция, представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами (более выраженными, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Мэллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве меньшем, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3–й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Менее значимые для диагностики морфологические особенности НАСГ включают: жировые кисты, «оптически пустые» ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1–й зоне ацинуса.

При выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3–й зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков веноокклюзионной болезни, диагноз НАСГ сомнителен.

Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяется классификация Е. Brunt (таблицы 1 и 2).

Важно помнить, что 4–я стадия фиброза сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении балонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз.

Таблица 1. Критерии оценки гистологической активности НАСГ (Brunt E, 2002).

Степень	Стеатоз	Балонная дистрофия	Воспаление
1 (мягкий НАСГ)	<33%–66%; крупнокапельный	минимальная, в 3 зоне ацинуса	лобулярное – рассеянная или минимальная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами портальное – отсутствует или минимальное
2 (умеренный НАСГ)	>33%–66%; крупно– и мелкокапельный	умеренная, в 3 зоне ацинуса	лобулярное – умеренная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами[1] портальное – отсутствует или мягкое/умеренное
3 (тяжелый НАСГ)	>66% (3 зона или панацинарно); крупно– и мелкокапельный	доминирует в 3 зоне ацинуса, представлена панацинарно	лобулярное – выраженная рассеянная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами[2] портальное – мягкое/умеренное

Таблица 2. Стадии фиброза при НАСГ (Brunt Е., 2002).

1 стадия	Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3–й зоне ацинуса, очаговый или распространенный
2 стадия	Очаговый или распространенный перипортальный фиброз
3 стадия	Порто–центральные септы
4 стадия	Цирротическая трансформация (образование ложных долек)

Лечение.

Строгие схемы ведения больных НАСГ на сегодняшний день не разработаны. При выборе метода лечения учитывают основные этиопатогенетические факторы и фоновые заболевания.

Немедикаментозные методы.

В случаях развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета наиболее эффективным является постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и адекватных физических нагрузок. Уменьшение массы тела (500–1000 г/нед) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико–лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. Необходимо учитывать, что резкое похудение может привести к ухудшению течения заболевания. У пациентов с резко выраженным ожирением может рассматриваться возможность выполнения гастропластики, в то время как наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на уменьшение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и воспалительно–фибротических изменений в печени.

Безусловно, целесообразна отмена или замена лекарственных препаратов – потенциальных этиопатогенетических факторов развития НАСГ.

Фармакотерапия.

Бигуаниды (метформин). Лечебный эффект бигуанидов при сахарном диабете II типа обусловлен угнетением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого посредством активации АМФ–зависимой протеинкиназы печени. Это сопровождается снижением синтеза триглицеридов из жирных кислот и подавлением митохондриального β–окисления; снижением экспрессии TNF–α и транскрипционных факторов, ответственных за синтез холестерина из ацетил–коэнзима А. Метформин обладает также центральным аноректическим действием. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обуславливает эффективность его применения при НАСГ. Исследование эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут в течение 12 месяцев) продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, уменьшение размеров печени, снижение гистологической активности.

Тиазолидиндионы – недавно появившийся класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Посредством связывания с ядерным пероксисомальным пролифераторомгамма (PPARy) индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, а также подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы GLUT–4, вследствие чего улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, триглицеридов и СЖК в крови. Применение глитазонов второго поколения (пиоглитазон, розиглитазон) у больных НАСГ в течение 3–12 месяцев достоверно приводит к улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некровоспалительных изменений печени. Особенностью действия пиоглитазона является перераспределение («ремоделирование») жировой ткани за счет уменьшения висцерального ожирения.

Назначение больным урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей иммуномодулирующим и антиапоптотическим действием, в дозе 10–15 мг/кг/сут оказывает положительное влияние на биохимические показатели и выраженность стеатоза, однако ее влияние на гистологические характеристики НАСГ требует дальнейшего изучения. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза (матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы).

Применение препаратов с антиоксидантной активностью может быть оправданным с точки зрения патогенеза НАСГ, однако такие аспекты как правильный выбор антиоксиданта, необходимой дозы и продолжительности лечения требуют дальнейшего исследования. Так, назначение больным НАСГ бетаина (20 г/сут), повышающего содержание S–аденозилметионина в гепатоцитах, на протяжении 12 месяцев привело к улучшению биохимических показателей и гистологических параметров. Сходная картина наблюдалась при применении витамина Е (300 мг/сут 12 месяцев), в отношении которого в экспериментальных условиях продемонстрировано противовоспалительное и антифибротическое действие.

В последнее время все большего внимания стал заслуживать препарат ХОФИТОЛ – лекарственное средство растительного происхождения, которое представляет собой высокоочищенный экстракт сока свежих листьев артишока полевого. Фармокологический эффект препарата обусловлен комплексом входящих в состав листьев артишока полевого биологически активных веществ. Циннарин с каффеолихиновыми кислотами оказывает желчегонное и гепатопротекторное действие. Секвитерпенлактон улучшает фильтрационную способность почек, а инулин, аскорбиновая кислота, каротин и витамины группы В способствуют нормализации обменных процессов. Действие Хофитола – это совокупное действие его компонентов.

Хофитол является выраженным гепатопротектором, цитопротектором и антиоксидантом.

Хофитол улучшает антитоксическую функцию печени, усиливая связывание глюкуроновых сульфогрупп, увеличивает выработку коферментов гепатоцитами.

Это приводит к защите клеток печени от алкоголя , пищевых и лекарственных агентов. Способствует выделению из организма токсинов (в том числе нитросоединений, алкалоидов, солей тяжелых металлов ).

Хофитол оказывает желчегонный эффект, преимущественно холеретического действия, а также нормализует метаболизм липидов и уменьшает синтез холестерина гепатоцитами.

Препарат улучшает почечную фильтрацию и положительно действует на белковый обмен, что приводит к уменьшению азотемии.

Хофитол, обладающий антиоксидантным воздействием, стабилизирует мембраны гепатоцитов и улучшает антитоксическую функцию печени. Уже через четыре недели применения препарата (6 т/сутки) наблюдается снижение или нормализация уровня маркеров цитолиза и холестаза у больных НАСГ.

Изучается эффективность пребиотиков (лактулоза и др.) как препаратов, способных уменьшить поток ксенобиотиков из кишечника и уровень продукции TNF–α макрофагами печени.

При вторичном НАСГ в случае доказанного синдрома избыточного бактериального роста целесообразно проведение коротких курсов метронидазола (750 мг/сут 7–10 дней).

Применение препаратов, нормализующих липидный спектр крови, в большинстве случаев не оказывает положительного действия на биохимические и гистологические признаки НАСГ.

В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может возникнуть необходимость проведения трансплантации печени. Возможны рецидивы стеатогепатита в аллотрансплантате. Отдаленные результаты требуют уточнения.

Литература.

1. Богомолов П. О., Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит // Клин, перспект. гастроэнтерол, гепатол. – 2004. – № 5. – С. 2.

2. Буеверов А. О., Маевская М. В. Некоторые клинические и патогенетические аспекты неалкогольного стеатогепатита // Клин, перспект. гастроэнтерол, гепатол. – 2003. – № 3. – С. 4–8.

3. Широкова Е. Н., Ешану В. С., Ивашкин В. Т., Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – № 2. – С. 74–77.

4. Angulo Р., Nonalcoholic fatty liver disease. N. Engl. J. Med. – 2002; 346. – P.1103–1109.

5. Chen J., Schenker S., Frosto T.A., Henderson G.l. Inhibition of cytochrome coxidase activity by 4–hydroxynonenal (HNE). Role of HNE adduct formation with enzyme catalytic site // Biochem. Biophys. Acta. – 1998. – Vol. 1380. – P. 336–344.

6. Diehl A.M. et al. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis // Am. J. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 1–5.

7. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 26 (suppl. 1). – P. 13–22.

8. Hickman I. J., Jonsson J. R., Prins J. B. et al. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease results in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin, and quality of life // Gut. – 2004. – Vol. 53(3). – P.413–419.

9. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32 (suppl. 1). – P. 39–47.

10. Kuntz E., Kuntz H.–D. Hepatology. Principles and practice. – Springer–Verlag Berlin, Heidelberg. – 2002. – P. 56–59.

11. Laurin J., Lindor K. D., Crippin J. S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcohol–induced steatohepatitis: a pilot study // Hepatology. – 1996. – Vol. 23. – P. 1464–1467.

12. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P.917–923.

13. Pera N., Phung N., Farrell G.C. Oxidative stress in hepaticfibrogenesis: implications from a nutritional model of nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. – 1999. – Vol. 30. – 493A.

14. Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. Non–alcoholic steatohepatitis: potential causes and pathogenic mechanisms // In: Hepatology 2000. Falk symposium 117. – Kluwer Academic Publishers. – 2000. – P. 57–76.

15. Ueno Т., Sugawara H., Sujaku K. et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients in fatty liver // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 27. – P. 103–107.

16. Younossi Z. M. Management of patients with nonalcoholic fatty liver disease// In: Wright T. L., Rocky D. С., editors. AASLD 2004 Postgraduate Course. – Boston. – 2004. – P. 104–111.

Примечания.

1.

Может присутствовать без сочетания с балонной дистрофией гепатоцитов и/или перицеллюлярным фиброзом.

2.

Максимально выражено в 3 зоне ацинуса, наряду с балонной дистрофией и перисинусоидальным фиброзом.