Парапротеинемические гемобластозы.

Парапротеинемические гемобластозы – особая группа опухолей лимфатической системы, при которых опухолевые клетки (лимфоциты или плазматические) синтезируют иммуноглобулин. Поскольку эти лейкозы, как и другие, возникают из одной первоначально измененной клетки, вся масса опухолевых клеток производит какой-то один иммуноглобулин, который, даже оставаясь нормальным, оказывается для организма в целом бесполезным или вредным из-за своей крайней избыточности. Как правило, синтез остальных иммуноглобулинов снижен; постепенно нарастает иммунологическая несостоятельность организма. PIg (патологические иммуноглобулины) могут соответствовать разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (при плазмоклеточных опухолях – IgG, IgA, IgD, IgE, при лимфобластомах – IgM), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют структурно аномальные молекулы (субъединицы IgM, изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи). Выявление парапротеина в крови и моче наряду с клиническими и цитологическими данными является решающим моментом в диагностике парапротеинемических гемобластозов.

К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей. Эти лейкозы своим клеточным субстратом имеют преимущественно зрелые элементы – плазмоциты, лимфоциты, поэтому должны относиться к группе хронических лейкозов.

Кроме того, способностью к синтезу однотипного, моноклонового (т. е. производимого клетками, происходящими из одной первоначально измененной клетки) иммуноглобулина обладают следующие опухоли кроветворной системы: острый плазмобластный лейкоз, редкие формы лимфосарком и редкие формы зрелоклеточных лимфатических внекостномозговых опухолей – лимфоцитом.

Миеломная болезнь (множественная миелома, плазмоцитома, болезнь Рустицкого—Калера).

Это самый частый парапротеинемический гемобластоз, иммунологический вариант заболевания обычно связан секретируемыми миеломой патологическими Ig.

Этиология и патогенез.

Костный деструктивный процесс обусловлен остеолитическим влиянием на кость опухолевых лимфоцитарных предшественников миеломных клеток. Недостаточность продукции нормальных иммуноглобулинов вызвана угнетением нормального лимфоцитопоэза опухолевыми клетками. В основе почечной патологии лежит отложение в канальцах и клубочках имеющегося в избытке моноклонового иммуноглобулина или его дериватов. На этой основе развиваются склеротические процессы в почках с прогрессирующей их недостаточностью. Белковые отложения в тканях внутренних органов, суставов могут провоцировать развитие соответствующей патологии, в частности сердечной недостаточности, ревматоидоподобного синдрома и т. п. Угнетение продукции нормальных иммуноглобулинов ведет к недостаточной выработке антител, склонности к инфекциям. Избыток белковой продукции может приводить к появлению синдрома повышенной вязкости (резкий астенический синдром, нарушения кровообращения по микроциркуляторному типу, тромбозы, инфаркты внутренних органов, геморрагический синдром по типу васкулита).

Клиническая картина в начале болезни не имеет типичных черт. По мере прогрессирования процесса возникают боль в позвонках, корешковый синдром, боль в ребрах, обусловленные разрушением (гнездным или диффузным) костей растущей плазмоцитомой. Иногда ведущими становятся признаки, связанные с угнетением продукции костного мозга: анемия, гранулоцитопения с ее инфекционными осложнениями, тромбоцитопенический геморрагический синдром. В других случаях ведущими симптомами довольно быстро становятся нарастающая протеинурия, почечная недостаточность.

Диагностика.

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно присутствие так называемых миеломных клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей в зависимости от степени аплазии. Наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов. Это большей частью крупные клетки (20–30 мкм) с базофильной цитоплазмой (темно-синего, голубого или светло-фиолетового цвета) и ядрами, содержащими одну или несколько нуклеол; встречаются клетки с множественными ядрами. В цитоплазме имеются вакуоли, которые могут заполнять ее целиком. От этих клеток наблюдаются переходы к менее крупным, но более зрелым формам и типичным плазматическим клеткам (всего менее 15%). Выделяют солитарные плазмоциты, множественно-опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы. От степени распространенности процесса зависит и функциональное поражение ростков кроветворения.

В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа. Другой классический симптом миеломной болезни – резкое и стабильное увеличение скорости оседания эритроцитов, достигающее иногда 80–90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют; при развернутой картине заболевания, как правило, обнаруживают выраженную лейкопению (нейтропению), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.

Диагноз устанавливают на основании обнаружения высокого содержания плазматических (иногда атипичных) клеток в костном мозге (выше 15%), появления моноклонового иммуноглобулина в сыворотке крови (нередко и в моче) в виде узкой полосы на электрофореграмме (М-градиент), снижения уровня нормальных иммуноглобулинов. Для выявления PIg используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам. Электрофорез позволяет выявить М-радиент (полосу моноклонального белка в зоне миграции γ-, α₂-глобулинов и снижение γ-фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет определить класс PIg, выявить и оценить степень дефицита NIg. При миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей) PIg выявляются только в моче, при несекретируемой миеломе – только внутри опухолевых клеток (методом иммунофлюоресценции с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей Ig). Подозрительны следующие признаки: немотивированное нарастающее на протяжении ряда лет повышение скорости оседания эритроцитов (следствие избытка γ-глобулинов в крови), упорная протеинурия (не альбуминурия, а глобулинурия, устанавливаемая методом электрофореза мочи), проявление остеодеструктивных очагов, анемия, лейкоцито– и тромбоцитопения. Само по себе установление диагноза миеломной болезни не является показанием к цитостатической терапии; ее назначает специалист.

Лечение обычно начинают в стационаре, назначая цитостатики – циклофосфан или сарколизин вместе с преднизолоном и метандростенолом (неробол) или ретаболилом. Сарколин назначают по 10 мг/сутки через день или ежедневно, по 200–300 мг на курс. В течение всего курса дают преднизолон – 10–20 мг/сутки, ретаболил – по 50 мг внутривенно 1 раз в неделю (или неробол по 10–15 мг ежедневно). После завершения курса переходят к поддерживающей терапии сарколизином по 10 мг 1 раз в 5–10 дней. При почечной недостаточности сарколизин становится крайне опасным, так как он выводится почками, а нарушение его выведения ведет к резкому повышению концентрации цитостатика в крови с развитием глубокой панцитопении. Вместо сарколизина можно использовать циклофан по 400 мг через день внутрь, внутривенно или внутримышечно (на курс – 8–10 г). В течение всего курса преднизолон и неробол (или ретаболил) дают в той же дозе, что и в курсе с сарколизином. После окончания курса проводят поддерживающую терапию (по 400 мг циклофана в день 1 раз в 5–10 дней). Существуют и другие схемы лечения миеломной болезни, требующие участия специалиста. При снижении уровня лейкоцитов до 1000 в 1 мкл необходима отмена цитостатика. Локальные очаги поражения часто требуют лучевой терапии.

Макроглобулинемия Вальденстрема.

Этиология и патогенез.

Представляет собой костномозговую опухоль, состоящую из лимфоцитов или лимфоцитов и плазмоцитов и характеризующуюся высокой продукцией моноклонового макроглобулина – IgM. По гематологическим и клиническим признакам, особенно в начале болезни, процесс мало отличается от хронического лимфолейкоза.

Однако повышенная продукция крупнодисперсного белка ведет к развитию синдрома повышенной вязкости. В цитологических препаратах преобладают лимфоциты с плазматизированной (вакуолизированной) цитоплазмой, обнаруживаются плазматические клетки (иногда до 10–15%).

Клиническая картина.

Характерны множественные мелкие тромбозы, тромбоцитопения, геморрагический синдром.

Диагностика.

Диагноз устанавливают на основании лимфоцитоза в крови, костном мозге, изолированного увеличения фракции IgM на иммуноэлектрофореграмме. Частый, но не обязательный симптом – увеличение лимфатических узлов, селезенки. Повышенная продукция макроглобулина часто приводит к развитию синдрома повышенной вязкости: резкая слабость, вялость, загруженность (вплоть до комы), возможны перемежающаяся глухота и парезы. Синдром недостаточности антител с развитием септических осложнений определяет прогноз болезни. Концентрация PIgM в сыворотке крови колеблется от 30 до 79 г/л, в моче обнаруживается белок Бен—Джонса.

Лечение.

Осуществляют цитостатическую терапию хлорбутином, циклофаном в тех же дозах, что при хроническом лимфолейкозе. При синдроме повышенной вязкости проводят плазмаферез (удаление плазмы с заменой ее раствором альбумина и плазмозаменителей или нормальной плазмой).