10. Вирусы и фаги нужны для выживания?

Забытые фаги.

В 1916 г. Феликс д’Эрелль для уничтожения бактерий вместо антибиотиков предложил использовать фаги – это было более 100 лет назад! Однако ему не повезло, потому что через десять лет (в 1928 г.) Александр Флеминг открыл антибиотик пенициллин, что положило конец планам и надеждам д’Эрелля. С антибиотиками гораздо проще работать, так как они оказывают неспецифическое действие на целый спектр бактерий и демонстрируют более высокую эффективность. В качестве терапии они абсолютно превосходят фаги. Поэтому о фаготерапии для уничтожения бактерий забыли еще до того, как она получила развитие. Это стало огромным разочарованием для д’Эрелля, который с самого начала знал, как можно использовать открытые им фаги, и продемонстрировал их эффективность. Находясь в весьма удрученном состоянии, он путешествовал по разным странам, где ему удавалось успешно лечить эпидемии различных заболеваний, в частности холеру в Индии. Вместе с Георгием Элиава в Грузии он основал Институт бактериофага в Тифлисе (сейчас Тбилиси), который работает и в наши дни.

В силу этой традиции Восточная Европа и Россия находятся в авангарде использования фаготерапии. В России можно зайти в любую аптеку и купить без рецепта продукты, содержащие фаги. Честно говоря, мне не удалось это сделать, но это исключительно потому, что я не говорю по-русски и у меня не было переводчика. В настоящее время несколько миллионов людей получают фаготерапию. Фаготерапия безвредна, но вот может ли она излечить? В литературе часто печатаются данные по пациентам, получающим эту терапию, но не приводятся данные по контрольным группам. Поэтому американские органы здравоохранения (FDA) не одобрили применение данной терапии в силу того, что не были выполнены требования контроля качества. Разрешенный к применению препарат должен быть исследован на предмет наличия побочных явлений, токсичности на животных моделях, а точно определенный исходный материал должен быть сохранен для повторного тестирования. Бактерии быстро меняются; кроме того, они образуют квазивиды, большие популяции. Таким образом, вопрос о фаготерапии отнюдь не тривиальный.

В 2010 г. на международной конференции, посвященной фагам, в Институте Пастера встал бывший пациент и рассказал участникам конференции, как благодаря трем поставкам фагов из Грузии он избавился от кожного заболевания, в то время как врачи были бессильны. На следующем заседании официальные представители соответствующих органов здравоохранения США однозначно высказывались против такой терапии, но они по крайней мере присутствовали на мероприятии, что само по себе что-нибудь да значит. Информацию по индивидуальным историям болезней воспринимать не так-то просто, и звучит она ненаучно. Однако на нее нужно обратить внимание. Во время советско-финской войны 1939 г. в полевых госпиталях раненых солдат успешно лечили смесью фагов от сибирской язвы – инфекционного заболевания, которое при отсутствии лечения приводит к смерти. Коктейль из фагов закапывали прямо в раны – местное лечение до сих пор остается самой простой и многообещающей терапией. Такой успех укрепил репутацию подобного рода лечения. Какие фаги следует использовать, как и когда – вот в чем вопрос. Д’Эрелль знал об этой проблеме. Оппоненты д’Эрелля не могли воспроизвести его эксперименты, поскольку использовали другие или неподходящие фаги. Д’Эрелль с самого начала предлагал использовать смесь, коктейль из фагов, дабы увеличить шансы того, что найдется соответствующий фаг для уничтожения бактерий.

В Польше для лечения инфекционных заболеваний простаты применяются фаги. Результаты этой практики не ошеломляющие, а информация о них не очень полно изложена. В 2012 г. было установлено, что примерно 40% из 157 пациентов продемонстрировали положительный отклик на лечение. Швейцарская компания Nestlé также начала исследования фагов. Но почему Nestlé? Вероятно, можно использовать фаги для уничтожения бактерий и производства чистой воды? Или для лечения диареи? В Бангладеш Nestlé начала с хорошо известного лабораторного фага штамма Т4 и использовала его для лечения диареи у детей. Контрольная группа, состоявшая из швейцарских детей, показала гораздо более значимые результаты – возможно, потому, что у бангладешских детей было гораздо больше различных штаммов, чем у пациентов швейцарской контрольной группы. Поэтому для терапевтических целей одного фага недостаточно. Было удивительно узнать, что в Бангладеш диарея не была вызвана типичным штаммом T4 E. coli, который, как считается, является возбудителем диареи в этой стране. Поэтому сначала необходимо ответить на базовые вопросы о природе возбудителя.

Летом 2014 г. внимание читателей привлек заголовок статьи в Nature – «Фаготерапия возрождается». А была еще одна статья с совершенно провокационным названием «Век фагов: настало время снова использовать вирусы для уничтожения бактерий». Снова! Мы наверстываем упущенное. Замечательно! Где лучше всего использовать фаготерапию? Наиболее целесообразно использовать ее местно (на поверхности). Ожоги – одно из основных показаний для применения фаготерапии. Недавно был основан Международный консорциум по лечению ожогов фагами под названием Phagoburn, спонсируемый в рамках Седьмой рамочной европейской программы, где предлагалось лечение фаговыми суспензиями ожоговых поражений, инфицированных бактериями E. coli и Pseudomonas aeruginosa.

Кроме того, опубликованы сообщения о довольно впечатляющей эффективности фаготерапии при лечении диабетической стопы, являющейся следствием ожирения и диабета. Это состояние или предрасположенность к нему наблюдается примерно у 6 млн американцев и 600 млн людей во всем мире. В 2015 г. на научной конференции в Цюрихе описывалось состояние пациентов с диабетической стопой до и после применения коктейля из фагов – заживление происходило в течение нескольких недель, и благодаря фаготерапии отпадала необходимость в ампутации. Участникам конференции продемонстрировали впечатляющие снимки. Ни одна другая терапия не может заменить фаготерапию, поскольку в зависимости от глубины раны (она может доходить до кости) активность проявляют разные штаммы бактерий, в силу чего в этом коктейле должны присутствовать разные фаги. Очень впечатляющая история успеха! Кроме того, коктейль широкого спектра фагов продемонстрировал эффективность при лечении язв нижних конечностей, трофических язв, которые часто не заживают. Столь успешное применение фаготерапии является основанием для более активного продвижения в этом направлении. Помимо этого, фаготерапия могла бы быть показана лежачим пожилым людям в домах престарелых, у которых наблюдается предрасположенность к развитию плохо поддающейся лечению пролежневой болезни (пролежней). Кроме того, важными мишенями для фаготерапии являются хроническое заболевание среднего уха, фиброзно-кистозные изменения в легких на фоне заболеваний, вызванных бактериальными инфекциями. Некоторые хирурги перед тем, как зашивать раны, обрабатывают их и хирургические нити фагами, чтобы в раны не попали бактерии, а также для профилактики развития внутрибольничных инфекций. Крайне необходимы фаги против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA, МРЗС). В Германии им инфицировано 600 000 человек, из которых 15 000 погибли. Вероятно, показатель смертности от этой инфекции занижен, а число смертельных случаев может превышать 40 000, и вполне возможно, что речь идет о 60 000 смертельных случаев. Существуют и другие резистентные микробы, в частности бета-лактамаза расширенного спектра (ESBL, БЛРС) и ванкомицин-резистентные энтерококки (ВРЭ). Даже туристы, приезжающие Индию, в течение двух недель заражаются ESBL более чем в 50% случаев, но бактерии, похоже, быстро исчезают дома, по крайней мере у здоровых людей. Миллионы людей в мире будут погибать от бактерий, устойчивых к антибиотикам. На проходившем в Германии в 2015 г. саммите «Большой семерки» МРЗС был включен в топ-лист приоритетов предстоящих действий, которые, в частности, предусматривают ограничение применения антибиотиков для людей и животных. Даже у короля Испании при эндопротезировании тазобедренного сустава наблюдалось осложнение, вызванное МРЗС. Ему пришлось делать повторную операцию – и в итоге он отрекся от престола (в силу ряда причин, в том числе и других!). Таким образом, дело не только в том, чтобы найти лучших врачей, которых король, вероятно, нашел в любом случае.

В некоторых странах, таких как Нидерланды или Норвегия, пациенты, медики, сотрудники клиник и студенты перед госпитализацией и работой в клиниках должны представить справку об отсутствии у них МРЗС. Если такой справки нет, их отправляют домой и инструктируют относительно того, как избавиться от МРЗС. В Скандинавии пациентов в неотложных случаях размещают отдельно до проведения соответствующего скрининга и получения отрицательных результатов на наличие МРЗС. В Германии подобные меры не практикуются.

Мой сосед в моем родном городе на побережье Балтийского моря страдал от разрывов аневризмы брюшной аорты, осложненных плохо поддающейся контролю и излечению бактериальной инфекцией. Кроме того, немец Феодор Линен, лауреат Нобелевской премии за достижения в области медицины, умер от осложнения аневризмы брюшной аорты на фоне бактериальной инфекции. Показана ли в этом случае фаготерапия? Если у человека нет возможности поехать в Институт им. Элиава в Тбилиси, тем не менее можно, как следует из информации на сайте института, направить туда мазок и заказать коктейль из фагов – я проверила эту информацию по телефону. Однако, как мне сообщили, для этого требуется некоторое время, потому что нужно вырастить бактерии и провести несколько серий тестов, выявляющих их чувствительность в отношении ряда фагов, чтобы подобрать подходящие. А вот вышеупомянутый пациент не мог так долго ждать. Фаги способны проникать в ниши, находить даже латентные бактерии и уничтожать их. Чем больше вокруг бактерий, тем лучше растут фаги. В настоящее время Институт медицинской микробиологии при Цюрихском университете также проводит ряд исследований фаготерапии и начал сотрудничать с Институтом им. Элиава. Недавно ЕС профинансировал создание в Тбилиси лаборатории с надлежащим уровнем безопасности, чтобы гарантировать более высокий уровень контроля качества при производстве фагов. И события начали развиваться. Это персонализированная медицина, которая «самоограничивается», когда не остается бактерий. Некоторые люди не принимают ее всерьез, считая «альтернативной», но поживем – увидим.

Мне представляется, что использование в больницах фагов для борьбы с заражениями, индуцированными резистентными бактериями, может оказаться чрезвычайно эффективным. Мне кажется целесообразным обрабатывать стены хирургических операционных фаговым спреем. Однако врачи и мои коллеги настроены пессимистично и задаются вопросом: какие именно фаги следует использовать и по каким признакам определять подходящий фаг? Нужно иметь смесь из большого количества фагов в надежде, что какие-нибудь подойдут, о чем д’Эрелль знал сто лет назад. Есть и еще один аргумент экономического характера – фаги невозможно использовать в коммерческих целях, поскольку они хорошо известны и их невозможно запатентовать. Тем не менее определенную смесь фагов запатентовать можно – а почему бы и нет? Существует ряд компаний, в частности Intralytix в США, которые разрабатывают фаги против бактерий, например Listeria (опасна для любителей деликатесов, например для швейцарского сыра вашрена, и других продуктов питания), а также против сальмонеллы и опасного штамма E. coli (E. coli 0157). Индийская компания GangaGen пытается бороться с опасной бактерией, золотистым стафилококком, уничтожающим микрофлору в носовой полости, создав препарат StaphTame. В 2012 г. одно из мероприятий, организованных под эгидой Европейской организации по молекулярной биологии (ЕМБО) и Министерства обороны Бельгии, проводилось в армейских казармах бельгийских вооруженных сил. Никогда до этого не было такого сочетания организаторов и подобного места проведения. Но и то и другое было оправданно: военные – первые потребители таких препаратов и до сих пор самые важные. Организаторы зарезервировали целый день для проведения пяти презентаций фаготерапии. Должно быть, кто-то вспомнил о солдатах, излеченных в 1939 г. Один стоматолог рассказал, что пытается использовать фаги для профилактики инфицирования имплантатов бактериями, что может привести к опасным осложнениям, в частности к инфицированию Clostridium difficile, – это побочный эффект стоматологического лечения, который может привести к летальному исходу. Настало время фагов. (Ниже приводится подробная информация из одной истории болезни.).

Много факторов говорят в пользу использования фагов: для них характерно самодозирование (чем больше бактерий, тем больше появляется фагов, которые их уничтожают) и самоограничение (когда бактерий не остается, они погибают). Уникальная способность! И последний, но не менее значимый фактор: фаготерапия дешева – и это большое преимущество для развивающихся стран. В большинстве случаев мишенями такой терапии являются мокнущие открытые раны и изъязвления, которые можно обрабатывать наружно, и фаги могут размножаться. Когда фаги вводятся перорально, они погибают, проходя через желудок, поэтому при лечении кишечных инфекций их нужно помещать в капсулы.

Каковы же ограничения и опасности фаготерапии? Фаги переносят гены путем горизонтального переноса генов. Не допускается передача генов, обуславливающих устойчивость к антибиотикам. Более того, фаги, используемые в лечении человека, не должны интегрироваться в геном бактерий. Они должны быть литическими, то есть они размножаются, затем происходит лизис и уничтожение бактерий. Это напоминает новую противораковую терапию с использованием «онколитических» вирусов, которые также реплицируются, подвергаются лизису и уничтожают опухолевые клетки, – точно такой же принцип.

И все же есть ряд значимых побочных явлений, которые необходимо исключить. Влияют ли фаги на геном бактерий? Может быть, они индуцируют образование новых фаг-резистентных штаммов? Резистентные бактерии (бактерии, которые невозможно уничтожить при помощи фагов) – одна из важных проблем, поскольку бактерии способны изменять свои поверхностные рецепторы и предотвращать проникновение фагов. Необходима комбинированная терапия. Нам известно, по крайней мере со времени начала использования эффективной анти-ВИЧ-терапии, что комбинированные подходы эффективнее монотерапий. Д’Эрелль знал это еще сто лет назад. Поэтому нужно провести много контрольных экспериментов, чего требуют медицинские регуляторные органы. Правил, регулирующих использование лекарств у людей, огромное число.

Мы хорошо представляем, как ведут себя фаги в лабораторных условиях, поскольку уже 50 лет фаги являются одной из важных областей исследования в молекулярной биологии. Нужно отдать должное хорошо известному специалисту по фагам Максу Дельбрюку за открытие такой научной сферы, как исследование фагов. Он представил фаги как модель жизни (показал, как они ведут себя при репликации и мутагенезе). Поэтому мы много знаем о молекулярных механизмах фагов, но только в лабораторных условиях, и совсем не так много о том, как они себя ведут в реальной жизни или в естественной среде, например в кишечнике. И, похоже, фаги ведут себя очень по-разному. В лабораторных условиях фаги Т4 (тип 4) растут медленно, а фаги Т7 (тип 7) – быстро, хотя в кишечнике они растут с одинаковой скоростью. Вероятно, это зависит еще и от индивидуальных особенностей организма. До того, как фаги окажутся в состоянии спасать человеческие жизни, нам нужно многое узнать о механизме действия фагов в организме пациентов. Нам нужно разобраться в специфическом действии фагов на соответствующие бактерии. В этом смысле антибиотики намного превосходят фаги: они эффективны, даже если их бактерии-мишени неизвестны. Но ситуация может меняться, по крайней мере из-за того, что бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам, в силу чего необходимо предварительное тестирование антибиотиков с целью определения их эффективности в определенной ситуации. Весной 2012 г. ВОЗ провозгласила завершение эры антибиотиков. Кроме того, лаборатория в Колд-Спринг-Харбор посвятила этой теме конференцию в Банбери – своего рода «мозговой центр» по вопросам будущего.

Ростки фасоли, отравленные фагами.

Я должна предупредить читателя, поскольку моя высокая оценка фагов может ввести в заблуждение. Как и все вирусы, фаги могут быть вредоносными. Но если это и происходит, то мы сами в этом виноваты, поскольку мы отвечаем за их патогенность и болезнетворность. Вот еще один пример: в 2011 г. в Гамбурге (Германия) началась продовольственная паника, вызванная бактериологическими вирусами, то есть фагами, несущими ген (токсин) против EHEC-бактерии, энтерогеморрагического штамма кишечной палочки, родственной неболезнетворным бактериям кишечника. Эти фаги использовались в качестве удобрения для проростков и так попадали в салат людям. Болезнь появлялась, так как фаги перенесли с собой и гены токсина шига (shiga). Появляется кровавая диарея и иные осложнения, причем некоторые из них смертельны. Было инфицировано 3900 человек, более 1000 серьезно заболели, и 35 умерли. Такие бактерии не должны появляться в оформлении салатов. Они находятся в фекалиях животных и не должны попадать в пищевую цепочку человека.

Однажды в Принстонском институте перспективных исследований я наблюдала за ланчем, как мои коллеги посмеивались над немецкими учреждениями, пытавшимися выяснить причину эпидемии, вызванной EHEC. Всему виной помидоры и огурцы? «Да нет же, – говорили они. – Всему виной ростки фасоли!» Такой была их первая реакция. В США неоднократно отмечались вспышки этой инфекции. Об этом знали все – все, кроме меня, которая об этом ничего не слышала. Ростки фасоли выращивают в теплых влажных камерах, где созданы оптимальные условия для роста не только фасоли, но и бактерий, особенно если бактерии находятся в фекалиях животных, используемых в качестве удобрения. Бактерии были инфицированы токсичными токсин-экспрессирующими фагами. Удобрения животного происхождения вполне могли быть поставлены из Египта. Это была самая серьезная продовольственная паника в Германии за последние несколько десятилетий. «Позвоните в Институт Роберта Коха в Берлине и расскажите об этом», – настоятельно посоветовал мне коллега из Принстонского института. В Берлине на протяжении нескольких недель разбирались с документами на доставку и счетами поставщиков продуктов питания, пытаясь определить возможные причины паники, поскольку никто из пациентов не мог вспомнить, что несколько недель назад ел салат. Опрос пациентов не помог выявить причину заболевания.

Ростки фасоли часто кладут в салат. Трудно найти ресторан, где в салаты не добавляют ростки фасоли. Я стараюсь больше не есть ростки фасоли.

Что грязнее: холодильник или туалет?

При встрече никогда не следует обмениваться рукопожатиями. Обмен рукопожатиями между пациентами и врачами или медперсоналом должен быть запрещен, по крайней мере в лечебных учреждениях. «Но когда мы пожимаем руки пациентам, те чувствуют себя психологически комфортно. Поэтому мы не можем отказаться от практики рукопожатий», – ответили мне сотрудники медицинского факультета Цюрихского университета, когда я привела им свои доводы. Почему бы тогда не позаимствовать у японцев традицию кланяться и не начать раскланиваться с друзьями при встрече? Тереться носами в знак приветствия, как это делают эскимосы, пожалуй, еще хуже! Практически во всех клиниках есть гигиенисты, которые обучают работающих в здравоохранении способам дезинфекции разного рода поверхностей, особенно рук. Они используют искусственно выведенные зеленые светящиеся бактерии и освещают их ультрафиолетовой лампой, чтобы продемонстрировать степень зараженности различных предметов: стетоскопов, дверных ручек, клавиатур банкоматов, компьютеров, телефонов, кнопок лифтов, телевизионных пультов. Тем не менее чаще всего мы НЕ заболеваем. Обычно иммунная система контролирует такие микроорганизмы и даже нуждается в них для постоянной тренировки. В доме самым зараженным микроорганизмами местом является не туалет, а холодильник. Нужно ли некоторое количество зеленых светящихся бактерий, чтобы определить, где именно нужно убирать? Как следует из одного телерепортажа, в ресторанах быстрого питания McDonald’s туалеты чище подносов. Самое большое число микроорганизмов обнаружено на сиденьях нью-йоркского метро, где они сохраняются в течение недели. А что тода насчет сидений в самолете? Мне трудно поверить в это, и мне кажется, что в репортаже могла быть ошибка.

В повседневной жизни нам нечего опасаться. Нужно положить за правило по возвращении домой мыть руки, перед тем как начать готовить, а в больницах существуют особые правила: нужно использовать мыло и мыть разные участки рук (главным образом кончики пальцев и большие пальцы) в общей сложности в течение 30 секунд. 15 октября – Международный день вымытых рук, цель учреждения которого – повышение информированности населения всех стран мира о важности гигиены. Бактерии могут быть инфицированы фагами, несущими ген зеленого флуоресцентного белка (GFP, ЗФБ), которые выявляют при помощи ультрафиолетовой лампы. Этот тест по своей эффективности превосходит ПЦР, поскольку в отличие от ПЦР позволяет дифференцировать живые и неживые бактерии. ЗФБ синтезируется только живыми бактериями и выявляется при помощи флуоресценции. Фаг, содержащий флуоресцентный белок, можно использовать для контроля качества продуктов питания, в частности швейцарского сыра вашрена, для проверки на заражение микробами. В Швейцарском федеральном технологическом институте (Цюрих) даже открыт факультет, специализирующийся на этой технологии. С помощью данной технологии проверяют рыбу, креветки, куриное мясо, гамбургеры и сосиски и при необходимости запрещают их к реализации на рынке Швейцарии, что происходило неоднократно.

Фаги могут использоваться для уничтожения бактерий. Ими опрыскивают яйца, используемые для получения вакцины против вируса гриппа. Фаги применяют при работе с картофелем – картофельные клубни перед посадкой дезинфицируют, что, согласно данным датских ученых, обеспечивает повышение урожайности в пять раз. Душ из фагов применяется для опрыскивания винограда в целях повышения урожая. В Южной Корее фаги используют даже для стерилизации молока – в этом случае применение фагов заменяет процедуру пастеризации (которая предусматривает термическую обработку). Я не могу прочитать состав продукта на корейской упаковке молока, поэтому не знаю, информируют ли об этом покупателей. Вероятно, многие потребители отказались бы покупать молоко, если бы знали, что его обработали вирусами! Полезна или вредна такая обработка? Показано использование фагов в животноводстве с целью замены антибиотиков, применение которых приводит к появлению слишком большого количества мультирезистентных бактерий.

Швейцарский федеральный технологический институт (Цюрих) предлагает программу для стартап-компаний, которая называется «Создайте собственную компанию», и мне бы хотелось это сделать. Я обсуждала с несколькими коллегами вопрос о создании компании, специализирующейся на фагах. Однако все они высказались против, так как с фагами очень трудно работать и, кроме того, нет гарантий, что удастся получить патент, поскольку фаги уже хорошо известны – это «известный уровень техники». Тем не менее мне кажется, что можно зарабатывать даже на мыле! Возможно, найдется читатель, который сможет воспользоваться этой бизнес-идеей. Мне представляется, что фаги можно использовать для уничтожения бактерий в палатах интенсивной терапии в клиниках. Для борьбы с бактериями нам нужно вступить в союз с фагами. Кроме того, есть серьезные перспективы их использования в пищевой промышленности. На фаги не распространяется законодательство, регулирующее ГМО (генно-модифицированные организмы), которое ограничивает использование других генно-модифицированных продуктов. Фаги находятся на поверхности продуктов. И если их съедают, обычно ничего страшного не происходит. А если все же вам не хочется этого делать – просто смойте их!

«Цюрихский случай» фекальной передачи.

Однажды коллега из Цюрихского университета вошла в мой офис и попросила узнать на международных конференциях, какая терапия может проводиться для пациентов, инфицированных Clostridium difficile (C. diff). Она лечилась от C. diff и проходила третий курс антибиотика (ванкомицина) в высокой дозировке. Но как только курс заканчивался, у нее снова начиналась сильная диарея. За два года до этого она лечилась у стоматолога, и ей в челюстную кость занесли бактериальную инфекцию. Антибиотики плохо проникают в костную ткань, и метаболизм в ней протекает довольно медленно. Поэтому для лечения использовали активную терапию. Потребовалось провести несколько курсов антибиотиков в высокой дозе, а продолжительность лечения составила несколько месяцев. Это привело к гибели микрофлоры кишечника, выжила и продолжала развиваться только одна бактерия – C. diff. И хотя это звучит иронично, единственный способ избавиться от этой устойчивой к антибиотикам бактерии заключался в том, чтобы вновь использовать какой-нибудь специфический антибиотик. Оставался только один эффективный антибиотик – ванкомицин.

Памятуя об этом случае, в 2008 г. я приехала в Париж в Институт Пастера, где за сто лет до этого были открыты фаги, на Международный конгресс по вирусам микроорганизмов. На этом мероприятии не было ничего нового, и ни в докладах, ни в стендовых (постерных) докладах ничего не было сказано о C. diff – просто никаких надежд получить интересующую меня информацию. Позже меня пригласили на Всемирный саммит по вирусологии в Пусане (Корея), где присутствовало рекордно низкое число участников, что вызывало чувство досады. Тем не менее немногочисленные участники оказались как никогда сплоченными и углубленно обсуждали интересующие их вопросы. Во время завтрака я затронула постоянно волновавший меня вопрос о терапии против C. diff. Мой коллега тут же упомянул статью из The New York Times и пообещал прислать информацию. А ответ на мой вопрос был следующим: фекальная передача (ФП), то есть перенос кала.

Вернувшись в Цюрих, я сделала подборку сообщений из базы PubMed – самого значимого в мире архива научной литературы по биологии, медицине и т.д. К ФП прибегают с 1950 г., а в научной литературе опубликованы результаты более чем 200 соответствующих исследований, проведенных примерно в 10 странах. К настоящему времени несколько сот пациентов прошли ФП. Даже больным коровам проводили ФП еще 300 лет назад, для чего использовали кал здоровых коров. Это называлось «трансфаунация». Коровы были первыми, на ком опробовали ФТ, – ужасающая картина. В Китае в свое время в терапевтических целях использовали «желтый суп», в состав которого входили ферментированные фекалии человека, и происходило это 3000 лет назад. Бедуины в лечебных целях ели фекалии своих верблюдов.

Для проведения ФП используют клизму – своего рода шприц – и вводят фекалии через задний проход или в кишечник через назальную трубку. Донорами кала обычно бывают родственники пациентов, которые предоставляют чайную ложку фекалий, – этого вполне достаточно. Их разводят, фильтруют и вливают в организм пациента. Чтобы избежать трансмиссии вирусов, в частности вируса гепатита или ВИЧ, нужно предварительно провести несколько диагностических тестов кала донора. Токсины, присутствующие в кале реципиента, подтверждают наличие инфекции, индуцированной C. diff. Некоторые группы исследователей разработали опросник для пациентов, который можно скачать в интернете. Вышеупомянутая пациентка из Цюриха сразу же выразила желание и готовность пройти такую терапию. Она осознавала, что в результате замены ее уничтоженных микроорганизмов новыми, полученными из кала здорового человека, в ее кишечнике появится несколько тысяч различных типов бактерий – фагов, вирусов и архей, чего невозможно было бы добиться, начиная все с нуля. Только в 2010 г. стали известны результаты проекта «Микробиом человека», свидетельствующие о том, что в кишечнике человека примерно 1,5 кг бактерий, а их общее число равно 1014, при этом существует более 1000 видов бактерий. Нам они нужны для переваривания некоторых продуктов питания. Нарушение функций этого сообщества бактерий провоцирует развитие целого ряда заболеваний. Микробы, бактерии, археи, грибы и вирусы мирно сосуществуют, а не находятся в состоянии постоянной «войны». Откуда же должны появиться такие бактерии после угнетающего действия антибиотической терапии? В пробиотических препаратах или йогуртах содержится 5–10 видов бактерий, чего совершенно недостаточно. Мои коллеги с медицинского факультета Цюрихского университета отказались проводить такую терапию. Они не восприняли мои слова всерьез и даже посоветовали помалкивать, поскольку я не врач, хотя и работала на этом факультете. Но пациентка настаивала. Она заявила, что в противном случае сделает это в домашних условиях! Она это где-то вычитала. К счастью, в Швейцарии и других странах, скажем в Австралии, США или Скандинавии, достаточно докторов. Итак, мы наконец-то убедили своих швейцарских коллег. Всего через неделю после начала лечения эта пациентка позвонила мне и сказала, что хорошо себя чувствует – и это после многих лет мучений.

Мы собрали образцы кала у разных доноров и реципиентов на начальном этапе терапии, на более поздних временны́х точках – от нескольких месяцев до пяти лет, чтобы зафиксировать изменения в составе микроорганизмов, для чего используется современная методика – секвенирование микробиома. Данный подход позволяет получать информацию одновременно обо всех бактериях и всех прочих микроорганизмах, не делая между ними различий. В образце кала нужно выявить общее количество аминокислот, что оказалось гораздо труднее, чем ожидалось, так как это не совсем стандартная процедура для биохимической лаборатории! Последовательности, полученные из образцов, можно сравнивать с известными последовательностями микроорганизмов, хранящимися в обширных базах данных. Кроме того, мы изучали виром – все вирусы одновременно. Объем полученных данных оказался действительно гигантским. Я сама перевозила жесткий диск с несколькими сотнями мегабайт информации между Цюрихом и Берлином. Я везла его в дамской сумочке и очень следила за его сохранностью. Самые большие компьютеры Швейцарского федерального технологического института и Общества Макса Планка много дней обрабатывали эти данные. Состав флоры кишечника представлял собой смесь микрофлоры пациента и донора, а С. diffисчезла. Здоровые кишечные бактерии донора разрастаются, замещая опасные. Это нормальное защитное поведение бактерий – здоровые бактерии вытесняют опасные. При этом под «здоровыми» подразумеваются «наши» бактерии, то есть бактерии, являющиеся частью сформировавшейся экосистемы, хотя для этого явления нет универсального определения. Здоровые бактерии поддерживают наше здоровье!

В каждом образце кала мы обнаружили около 100 типов бактерий, то есть лишь десятую часть от ожидавшегося мною числа. Затем мы выявили некоторое число архей. Функции архей в нашем кишечнике не вполне понятны, но они могут играть важную роль в пищеварении. Их и ранее находили в фекалиях, что свидетельствует о том, что не все археи являются экстремофилами. Более того, мы дополнительно идентифицировали 22 вируса: 21 фаг и один – нечто вроде вируса хлореллы, гигантского вируса морских водорослей. Мы не ожидали обнаружить такой вирус, так же как и Джеймс ван Иттен, занимающийся изучением данного типа вируса, был очень удивлен, когда мы рассказали ему об этом по телефону. Это был первый случай обнаружения гигантского вируса в образце кала человека. Это заставило пациентку нервничать, хотя для этого не было никаких оснований, поскольку нет данных, что гигантские вирусы являются болезнетворными. Мы спросили ее, есть ли у нее какие-нибудь пищевые предпочтения, например суши. Она дала отрицательный ответ, но и в обычной питьевой воде из-под крана можно обнаружить этот гигантский вирус. Мы ожидали выявить в 100 раз больше фагов, а не так, как оказалось, – совсем мало. Объяснялось ли это тем, что мы подготовили образцы не в оптимальных условиях, – мы использовали методы, предназначенные для более крупных бактериальных геномов, а не для небольших геномов фага? Позднее другие исследователи показали, что в микробиоме здорового человека содержатся фаги, интегрированные в геном бактерий, и что они не ведут себя как свободные фаги, за исключением случаев, когда имеют место заболевания. Таким образом, это, возможно, еще одно свидетельство нормализованного бактериального содержимого кишечника пациента. Мы наблюдали за пациенткой в течение пяти лет, и у нее больше не возникало никаких проблем. А два курса приема антибиотиков по другим показаниям не причинили ее здоровью никакого вреда. Было проведено системное исследование с наличием контрольных групп, результаты которого в 2013 г. опубликованы голландскими исследователями. Было показано, что фекальная передача оказалась более эффективной по сравнению с терапией, упомянутой в предыдущих историях болезни, что является легитимным обоснованием для использования этого терапевтического подхода.

Чтобы сделать заключение обо всех других микроорганизмах, содержащихся в фекалиях, нужно изучить летучих мышей. Известно, что они являются носителями большого количества вирусов – возможно, вследствие их образа жизни. Большие скопления летучих мышей свисают с потолка пещер головой вниз, а на полу пещер лежит метровый слой фекалий. Возможно, многие заразившиеся летучие мыши погибают, выжившие особи более не заболевают, но они могут быть переносчиками вируса (некоторые ученые подозревают, что у летучих мышей другая иммунная система, но это еще не подтверждено). Некоторые вирусы, переносимые летучими мышами, патогенны для человека, например коронарный вирус, связанный с атипичной пневмонией, вирус Эбола, хантавирус и 66 различных парамиксовирусов, в частности вирус кори и многие другие вирусы.

В настоящее время мои цюрихские коллеги наблюдают за пациентами, приехавшими издалека. Они получили исследовательский грант на сумму около 2,3 млн швейцарских франков для проведения исследований с участием в том числе пациентов с другими гастроэнтерологическими заболеваниями, в частности с болезнью Крона и воспалительными заболеваниями кишечника. Фекальную передачу можно проводить и в домашних условиях, как, к всеобщему удивлению, рассказала наша пациентка в телевизионном шоу. По ее словам, процедура проводится в ванной и для нее нужен кухонный блендер и пеленки в качестве фильтра – эти вещи есть в каждом доме. Тем не менее всем заинтересовавшимся я бы настоятельно рекомендовала обратиться к врачу. С недавнего времени можно даже заказать через интернет предварительно протестированные образцы фекалий. Этот метод станет более простым в применении, если удастся найти универсального донора и если в данном случае работает принцип «приемлем универсальный размер», – нам больше не понадобятся индивидуальные доноры. Также появились стартап-компании, продающие образцы фекалий с контролируемым качеством. Мне пока не приходилось видеть информацию об их эффективном использовании. В настоящее время разрабатывается фекалиесодержащий препарат в желатиновых капсулах, при этом нет необходимости в инфузии, такие капсулы можно проглотить. Тревор Лоули из Института Занглера (Хинкстон, Великобритания) в настоящее время занимается разработкой оптимальных комбинаций из 18 бактерий в группах по шесть бактерий в качестве лекарственного препарата. Первые результаты его исследования на мышиной модели стали многообещающими. Остается вопрос о стабильности и перспективности этой терапии и возможных побочных явлениях. Опубликована информация о случае, когда по завершении терапии пациент прибавил в весе. Было ли это следствием проведения ФП или все дело в пищевых привычках, которые после такого лечения, конечно же, должны измениться? Один пациент получил ФП, но у него наблюдались изъязвления в кишечнике, а потом у него развился сепсис, но эту проблему удалось решить. Однако пациентам с язвой такая терапия противопоказана. Кроме того, появилось сообщение о фаготерапии: использовании только фагов из стула доноров, а не бактерий. Производители йогуртов, вероятно, тоже уже обзавелись более сложными продуктами.

Первоначально не существовало правовых норм, регулирующих ФП. Однако в 2014 г. Национальные институты здравоохранения США (NIH) запретили ФП. Затем одна американская организация пациентов подала петицию о дальнейшем использовании данной практики, поскольку не существует другого способа лечения инфекции, индуцированной C. diff, которая представляет угрозу для жизни пациентов. С учетом вышесказанного данную терапию разрешили, но только пациентам, у которых другое лечение оказалось неудачным. До сих пор для получения этой терапии нужно подать заявку как на новый исследуемый препарат. Швейцарские власти приняли такое же решение. Тем не менее разрешение на применение ФП при ожирении не было получено, она была сочтена необоснованной терапией, поскольку дает лишь временный эффект. В настоящее время исследуется эффективность ФП для лечения заболеваний кишечника. Эта процедура невероятно проста, и ее можно повторить, если попытка окажется неудачной, хотя такое случается редко, а эффективность препарата превышает 90%. Кроме того, она дешевая и безвредная, ее можно повторять и осуществлять в любой стране мира.

А между тем у меня тоже была серьезная инфекция, полученная во время стоматологического лечения. Перед тем как приступить к приему антибиотика, я дома собрала полную ложку фекалий, положила их в закрытую пробирку и поместила в морозильную камеру. Наверное, следовало бы добавить немного глицерина, чтобы лучше защитить образец от повреждения при замораживании, но у меня дома его не было. Мой стоматолог не хотел верить в то, что я это сделала, но я уверена, что когда-нибудь это станет стандартной практикой. В конце концов, некоторые люди даже хранят пуповинную кровь новорожденных как «страхование жизни» от заболеваний, которые могут развиться у человека по мере взросления. Часто такой подарок ребенку делают дальновидные бабушки и дедушки. Однако микробиом стула с возрастом претерпевает определенные изменения, о чем нужно помнить.

Заболеваемость инфекциями, вызванными C. diff, растет с пугающей быстротой. В Германии ежегодно в клиниках отмечается 150 000 таких случаев, причем около 15 000 пациентов умирает, в то время как в США 500 000 таких случаев и для 15% заболевших (75 000 человек) инфекция оказывается фатальной. Какие меры предпринимаются в повседневной клинической практике? В случае, о котором мне известно, ничего не предпринималось. Однажды поздним вечером в больнице я случайно подслушала срочный звонок из диагностического отделения: у пациента в ходе тестирования была выявлена C. diff. Этим пациентом оказался мой друг, которого я навещала. На следующий день я пришла должным образом экипированной: халат, перчатки и специальное мыло (поскольку в подобных случаях спиртосодержащий препарат «Стериллиум» неэффективен). Мне не разрешили пользоваться ни одним из вышеупомянутых предметов, и никто – ни врачи, ни медперсонал – не принял никаких защитных мер. Никто вообще не должен был знать об этом случае. «Не устраивайте, пожалуйста, панику! Между прочим, как вы об этом узнали?» – и это все, что их волновало! Хотела бы я знать, а не принес ли пациент инфекцию в больницу? В больницах чаще всего встречаются инфекции, вызванные C. diff. У меня до сих пор нехорошо на душе от сознания, что через некоторое время этот мой близкий друг умер. Нужно лучше готовить врачей и медперсонал.

Что в таких случаях нужно делать? Мыть руки. Конечно, это не все. Но хорошо бы начать с этого. Что касается мытья рук, то действует «правило пяти»: намыльте ладонь, ребра ладони, тыльную сторону руки, пальцы, большой палец по 10 секунд из расчета на каждую из этих частей, а затем высушите их чистым полотенцем. В 2013 г. в Германии была учреждена специальная медаль Роберта Коха за госпитальную гигиену. Тем не менее медицинские сестры не могут мыть руки 100 раз в день…

Как бороться с ожирением.

На конференции, посвященной 200-летию Чарлза Дарвина, я встретила свою давнюю знакомую, с которой несколько десятилетий назад училась на факультете молекулярной биологии Калифорнийского университета в Беркли. Она была председателем важного заседания – это большая честь, а еще написала несколько учебников. Сорок лет назад ее избрали на должность профессора факультета биохимии Калифорнийского университета в Беркли. Уже тогда в США действовал принцип «гендерной квоты», согласно которому при формировании преподавательского состава назначали на соответствующую должность сначала женщину, а потом уже мужчину. В Европе в то время об этом даже не слышали. Коллеги к ней относились плохо, и она сильно поправилась. Сейчас ей трудно выходить из квартиры с захватывающим видом на Центральный парк Нью-Йорка. У нее дома все книжные полки заставлены коробками быстрорастворимых продуктов для похудения. Врачи от нее отказываются. Ей рекомендуют только «физические упражнения». По Нью-Йорку она ездит на велосипеде. Даже она, профессор факультета биохимии, не очень-то преуспела в снижении веса. Но когда я пригласила ее на обед, она ела гораздо больше, чем я ожидала. Она сказала, что в противном случае начинает мерзнуть. Совершенно очевидно, что у нее нарушен метаболизм.

Приведу еще один пример. Мой бывший коллега – сотрудник по уходу за животными в берлинском институте. По причине своего чрезвычайно выраженного избыточного веса он уже не помещался в самолетные кресла, не мог носить ботинки, потому что они не застегивались, по ночам у него случались приступы апноэ, были сердечные приступы, из-за веса артрит поразил колени, был диагностирован диабет 2-го типа. Несколько лет назад он услышал по телевидению о гастрошунтировании. Его тщательно обследовали, и врачи поинтересовались, осознает ли он последствия операции, так как пути назад нет и он не сможет есть как обычно, а лишь небольшими порциями. Он согласился на операцию и вот уже несколько лет хорошо себя чувствует – и совершенно не пожалел о принятом решении. Он похудел на 60 кг и почувствовал себя совершенно другим человеком, большинство самых серьезных проблем со здоровьем, включая диабет, ушли в прошлое в течение менее чем двух лет. У него изменилась микробиота, и не только кишечная, но и желудочная, и даже микробиота пищевода. «Ты испытываешь чувство голода?» – спросила я его. «Нет», – ответил он. Тем не менее многие опасаются делать столь серьезную и инвалидизирующую хирургическую операцию. Зачастую требуется проведение нескольких операций, поскольку возникает необходимость в удалении избыточной кожи. По словам моей сестры, которая работает анестезиологом, для пациентов с избыточным весом требуются специальные операционные столы и лифты.

Наверное, нужно рассказать еще об одном человеке – это Липин Чжао из Шанхайского университета, который несколько лет учился в Корнеллском университете (США). В Америке он питался как все американцы и поправился на 30 кг. Затем он вернулся домой в Китай и опять стал есть китайскую пищу. Липин постоянно тестировал состав микробиома своего пищеварительного тракта. Для того чтобы снова адаптироваться к китайской пище, его микробиому потребовалось два года. За два года он потерял 20 кг, и его микробиом изменился; 80 видов микробов из 1500 претерпели изменения. Самым удивительным было увеличение числа бактерий Faecalibacterium prausnitzii, численность которых в его общем микробиоме увеличилась с 0 до 14%, что свидетельствует о здоровой микрофлоре. Если этих бактерий менее 5% от общего числа бактерий в кишечнике, налицо ожирение и заболевание. У этого человека, возможно, остались какие-то бактерии с того времени, когда он ел китайскую пищу, и они снова разрослись. В других случаях, я полагаю, на это ушло бы больше времени. Мы пока не располагаем полными данными. Как долго ранее существовавшие популяции бактерий могут выживать, а затем снова восстанавливаться?

Изменение микробиома у людей с избыточным весом происходит не быстро. Люди прилагают много усилий, чтобы изменить пищевые привычки, но вопреки всему они не могут вернуться к нормальному весу или, если даже им это удается, эффект носит временный характер. А потом часто наблюдается «отскок», который приводит к увеличению массы тела. Колебание веса в сторону повышения и понижения иногда называется «эффект йо-йо».

Поэтому в настоящее время обсуждается вопрос о возможности замены кишечных микроорганизмов у людей, страдающих ожирением, микрофлорой людей с нормальным весом путем фекальной передачи. Однако оказывалось, что любой подобный эффект до сих пор носит лишь временный характер. На конференциях обычно сообщается, что через восемь недель исходный микробиом возвращается. Особенно если микробиота кишечника не уничтожена антибиотиками перед процедурой фекальной передачи, она в итоге берет верх. Тем не менее никому не хочется полностью удалять микробиом перед замещением стула. Это целесообразно делать только в ситуациях, угрожающих жизни пациента, но не для обычного похудения. Поэтому в настоящее время процедура ФП не одобрена в качестве терапии для лечения ожирения.

Результаты недавно проведенных исследований оказались пугающими. Существует точка невозврата: если микробиом человека, страдающего ожирением, претерпевает «слишком серьезные» изменения, они становятся необратимыми. Если изменения выходят за этот предел, пищевые ограничения могут не дать лечебного эффекта и возвращение к нормальному микробиому кишечника становится невозможным. Как упоминалось выше, человек имеет не только собственный геном, то есть геном человека, но и дополнительный «второй геном», состоящий из бактерий, которые населяют наш организм, добавляя миллионы генов к нашим собственным. Какую роль играют дополнительные гены? Многообразие генов в микробиоме здоровых людей в 4–5 раз больше, чем у людей, страдающих ожирением. Это явление может иметь цифровое выражение и называется «число генов». Число генов у худых людей и у людей, страдающих ожирением, существенно различается. У худых людей бактерий не только больше, но для них характерна гораздо более высокая сложность или вариабельность бактерий в кишечнике; при этом число генов составляло примерно 800 000. У пациентов с большой массой тела количество генов может снижаться приблизительно до 200 000. Низкое число генов в микробиоме означает сокращение числа различных микроорганизмов, то есть снижение многообразия бактерий. Изобилие генов стало критерием хорошего здоровья.

Возвращение к нормальному микробиому, очевидно, очень сложная задача, и ее нельзя решить только за счет ограничения потребления пищи. У людей, страдающих ожирением, микроорганизмы становятся менее сложными и «ленивыми», существуя в «роскошных» условиях в кишечнике. На фоне потребления большого объема пищи снижается скорость метаболизма микробов и уменьшается их многообразие. Это означает стресс для фагов и бактерий, лизируемых фагами. Число фагов соответственно увеличивается, что свидетельствует о нездоровом состоянии микробиома, равно как и об уменьшении многообразия бактерий.

В организме людей, страдающих ожирением, часто находятся микроорганизмы, которые очень эффективно извлекают из пищи калории – что приводит к увеличению веса. Таким образом, люди с ожирением оказываются в очень сложной ситуации, и повернуть ее вспять оказывается очень непросто. Похоже, это точка невозврата! Баланс между эубиотиками и дисбиотиками, полезной и болезнетворной микрофлорой, необратимо нарушается и приводит к устойчивым изменениям микрофлоры кишечника. Новые результаты не оставляют иллюзий у тех, кто прилагает немало усилий, чтобы похудеть, и позволяют понять, почему людям с ожирением не удается добиться своих целей. Эти результаты являются стимулом для разработки новых способов терапии, мишенью которых является микробиом и которые показаны для лечения ожирения. По крайней мере это цель многих исследователей, в частности Джоэла Доре, одного из ведущих французских специалистов по продуктам питания и микробиологии кишечника Французского национального института сельскохозяйственных исследований (INRA).

Исследования микробиома принесли еще одну неожиданность – вопрос, кто и что диктует. Каков механизм контроля регуляторной цепи? Навязывает ли микробиом человеку потребность в пище или, наоборот, человек самостоятельно решает, что и сколько есть? Вероятнее всего, человек и микробиом оказывают взаимное влияние друг на друга. Это объясняется действием «оси мозг–кишечник», коммуникативного пути между этими двумя органами. В кишечнике 500 млн нейронов, в то время как в головном мозге 85 млрд. Таким образом, между ними существует определенная взаимосвязь и коммуникация. Сигналы, посылаемые стимулирующими факторами, в частности мозговым нейротрофическим фактором (МНТФ), допамином, иммунными стимуляторами, цитокинами и метаболитами, секретируемыми кишечными бактериями, такими как масляная кислота, передаются в системе кишечник – головной мозг. В кишечнике вырабатываются 50% гормона удовольствия допамина и 95% серотонина, которые влияют на сон, память, состояние депрессии и социальное поведение человека. Известно, что морфин, который назначается как болеутоляющее средство, влияет как на кишечник, так и на головной мозг. Ось «мозг–кишечник» даже находит отражение в языке: мы принимаем решения, руководствуясь «ощущениями в кишечнике» («чутье нутром»), а когда влюбляемся, у нас «бабочки в животе»!

Микроорганизмы становятся специализированными под действием пищевых привычек хозяина и определяют, чтó человек ест и как много пищи он потребляет. Действительно ли изначально кишечник диктует свои правила и потом даже берет верх над головным мозгом? Что же является основным регулятором? Многообразие генов микробиома стало поддающимся тестированию показателем реакции на ограничение объема пищи. Образцы для подсчета микроорганизмов и фагов можно взять даже из слюны, поскольку рот и кишечник взаимосвязаны. Это будет влиять на развитие превентивной медицины. Бактерии, названные в честь немецкого бактериолога Отто Праузница, вышеупомянутые Faecalibacterium prausnitzii, являются показателем здоровья человека независимо от многообразия генов и дисбиоза (плохой микрофлоры). Это один из основных компонентов. Слишком маленькое количество этих бактерий в микробиоме кишечника на фоне недостаточного разнообразия видов бактерий является показателем неэффективности хирургического вмешательства у пациента с болезнью Крона. Таким образом, определенные штаммы бактерий очень важны для здоровья человека, как ранее упоминалось в случае с Липин Чжао.

Самый сложный микробиом был выявлен у человека из африканского племени, живущего достаточно изолированно и питающегося растительными продуктами и мясом, получаемыми из естественной среды. Сложность микробиома как стратегия выживания – об этом стоит подумать! Затем в игру вступают и вирусы: ограниченная сложность микробиома у людей с ожирением сопровождается достоверным повышением числа свободных фагов. Бактерии, находящиеся в «стрессовых» условиях, из лизогенной фазы (хроническое или устойчивое состояние), типичной для интегрированных ДНК-фагов, переходят в литическую фазу, лизируются и уничтожаются путем репликации фагов. На самом деле у людей с ожирением и менее разнообразным составом бактерий в кишечнике наблюдается повышенное количество свободных фагов. Лизис индуцируется стрессом, какой бы его вид ни наблюдался у людей с ожирением, и наряду с прочими факторами ожирение приводит к развитию хронического воспаления кишечника. Затем взаимодействие бактерий и фагов приводит к лизису бактерий, высвобождению большого количества потомков фагов и уменьшению разнообразия бактерий. Низкое число фагов коррелируется со здоровым микробиомом. В настоящее время можно подсчитать число фагов в образцах слюны в качестве диагностического экспресс-теста. И мы пришли к заключению, что низкое число вирусов, которое мы отметили у «цюрихской пациентки» после проведения ФП, является хорошим признаком – у нее произошла нормализация микробиома.

Курение, даже пассивное, уменьшает разнообразие генов кишечного микробиома. Цирроз печени, независимо от того, вызван ли он вирусом, алкоголем или иными факторами, влияет на сложность микробиома. Это можно использовать в диагностических целях и определять разнообразие генов в стуле пациента – процедура неинвазивная. В настоящее время по состоянию микробиома можно даже ранжировать больных на пациентов с умеренной и тяжелой формой заболеваний. Сейчас, исходя из состояния микробиоты ротовой полости, можно диагностировать, например, сердечно-сосудистые заболевания.

Меня интересует, чем люди обмениваются при поцелуе или – что менее существенно – при рукопожатии? Хорошо известно, что рукопожатие является путем передачи инфекции, но что можно сказать о поцелуях? Поцелуи демонстрируют дружеские отношения. Помните дружеские поцелуи немецкого лидера Эриха Хонеккера и советского лидера Леонида Брежнева? Это были настоящие, не символические поцелуи! Я полагаю, поцелуй – это почти уравновешивание микробиомов, характеризующих родство людей! Не очень романтическая интерпретация! А вот насколько долговременно такое состояние – это уже другой вопрос.

Существуют еще и генетические факторы ожирения – вопрос, изучением которого мы как раз и занимаемся. Есть гены, способствующие ожирению, гены, кодирующие чувство насыщения. Такой фактор сигнализирует мозгу, что потребленного объема пищи достаточно, и это обусловливает чувство насыщения и прекращение приема пищи. На это уходит несколько минут, но некоторые люди недостаточно терпеливы, чтобы дождаться этого сигнала, и продолжают есть. Имеются лептины, ген FTO (по-английски звучит как «толстый», поэтому название легко запомнить), мозговой нейротрофический фактор (МНТФ) или транскрипционные факторы, в частности IRX3 (его нарушение у мышей приводит к снижению веса на 30%). Сейчас в этом списке уже порядка 20 генов, однако некоторые из них довольно спорные. Они скорее указывают на предрасположенность к ожирению. Поэтому применительно к ожирению нужно учитывать, что генетические факторы наряду с другими играют определенную роль в развитии данной патологии. Эта область исследований находится лишь в начале своего развития. Принято считать, что людям с ожирением нужно менять пищевые привычки, что это лишь вопрос самоконтроля и дисциплины. Безусловно, это так, но это слишком упрощенный подход. Следовательно, не вполне корректно утверждать, что люди с ожирением во всем виноваты сами. Был проведен удивительный эксперимент с «гнотобиотическими» мышами, так называемыми «стерильными» лабораторными мышами, свободными от микробов. Этим мышам переносили фекалии людей с нормальным весом и людей, страдающих ожирением. В результате получили худых и толстых мышей, в соответствии с донором: передача фекалий людей с избыточным весом приводит к развитию толстых мышей, а перенос фекалий худых людей – к худым мышам. Передаваемые фекалии определяли вес мышей-реципиентов, которые в противном случае ничем не отличались бы друг от друга. Однако, когда худых и толстых мышей-реципиентов помещали в одну клетку, худые мыши «инфицировали» мышей с ожирением. «Стройность заразна!» Толстые мыши становились худыми, а не наоборот. Вероятно, причина заключается в том, что мыши, находясь в одной клетке, поедают фекалии друг друга. Микробиом худых мышей «побеждает» и доминирует над микробиомом мышей с ожирением. Микробиомы мышей с ожирением более однообразны, менее сложные, более «ленивые» и характеризуются медленной репликацией. В отличие от них микробиота худых мышей более вирулентна, более гетерогенна, более разнообразна и доминирует над вырождающейся микробиотой. Неужели этот механизм работает только у мышей?

Существуют названия для «хороших» и «плохих» бактерий – Bacteroides внутри кишечника и Firmicutes, и мы узнали это в рамках нашего исследования микробиома цюрихской пациентки. Bacteroides (B) менее эффективно используют продукты питания и чаще наблюдаются у здоровых людей – примерно в два раза. В отличие от них Firmicutes чаще наблюдаются у толстых людей (запомните – F), более эффективно используют калории, содержащиеся в продуктах питания. Читателю следует помнить соотношение между F и B: предпочтительно, чтобы F было меньше, чем В (оптимально, когда F < B). Это как «хороший» и «плохой» холестерин, соотношение которых люди пытаются запомнить как «свое» соотношение в надежде, что это станет профилактикой инфаркта миокарда. Вполне возможно, что скоро в «умные» часы будут встроены мониторы или предусмотрены соответствующие приложения для отслеживания состава нашего микробиома! Возможно, в будущем вместо того, чтобы спрашивать «Как дела?», мы будем говорить «Как поживают ваши Bacteroides?». И все же каким должно быть «правильное» соотношение F и B? Не при всех обстоятельствах «хорошие» бактерии являются хорошими. Все намного сложнее.

Когда-нибудь непременно будут выпускать экстракты или таблетки из «хороших» бактерий. И не важно, из чего их получат – из фекалий или из лабораторных культур. Было бы хорошо, если бы удалось поддерживать наличие «хороших» бактерий путем приема одной таблетки в день, правда?

Недавно провели исследование с целью выяснить, действительно ли состав микроорганизмов, населяющих кишечник, может вносить вклад в развитие психических заболеваний. Полученные результаты показали, что через кал может передаваться не только фенотип, в частности масса тела, но и психические характеристики, такие как смелость, исследовательское поведение и даже чувство тревоги. Мыши одной линии (NIH-Swiss) смелые, а мыши другой линии (BALB/c) более робкие. Возможно, это определяется их микробиомом и биохимическими процессами, происходящими в головном мозге в качестве двух путей коммуникации с использованием оси кишечник – головной мозг. Исследователи поменяли местами трансплантируемый кал, и ментальные характеристики мышей изменились. Смелые мыши стали испытывать чувство тревоги, и наоборот: мыши, для которых была характерна тревожность, стали более выраженно демонстрировать исследовательское поведение. Тест проводится на горизонтальном бруске, установленном на балке, – что-то вроде средневековой виселицы. Только смелые мыши отваживались подниматься на горизонтальную поверхность, а потом повернуться, чтобы спуститься вниз. Другие же мыши оставались у основания этой конструкции. Одновременно анализировалось несколько нейротрансмиттеров. Исследовательское поведение коррелировалось с более высокой экспрессией мозгового нейротрофического фактора (МНТФ). Таким образом, дисбиоз кишечника (наличие в нем «не тех», «плохих» микроорганизмов) и кишечные заболевания могут индуцировать у пациента развитие психических заболеваний. Авторы опубликованного материала исключили воспаление в качестве причины развития заболевания. Они предположили, что пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), нестабильным составом бактерий и психическими заболеваниями может быть показан пробиотик – бифидобактерии, способные нормализовать как микробиом, так и поведение. Таким образом, «шестое чувство» («чую нутром») действительно возникает в кишечнике, а не в головном мозге. Трудно себе представить, что состав микробиоты может оказывать столь сильное влияние на ментальные характеристики. У меня была норовирусная инфекция, сопровождавшаяся сильной диареей, рвотой и потерей жидкости. Я подумала, что у меня что-то не в порядке с электролитами и минералами, равно как и с микробиомом, но вот что случилось с моим мозгом? Да, у меня полностью пропал исследовательский интерес! Для его восстановления мне потребовалось некоторое время. Поэтому я пошла в аптеку Института Пастера в Париже и попросила у них бифидобактерии, они не помогли, совершенно не помогли, но я полагаю, скоро ситуация изменится (в Цюрихе биофлорин назначают пациентам для нормализации кишечной экосистемы). Еще один новый результат проведенных исследований заключается в корреляции аутизма с микробиотой, но это не подтверждено соответствующим образом.

Чтобы быть стройным, здоровым и смелым, не страдать психическими заболеваниями, нужно правильно питаться. Но что такое правильное питание? Похоже, это зависит от пищевых привычек, сформировавшихся в местности или в семье, что определяется факторами внешней среды и метаболизмом отдельно взятого человека, а также возрастом. Поэтому невозможно заранее сказать, какая пища окажется «правильной» и какая микробиота наиболее эффективной – просто мы совсем ничего об этом не знаем. Что такое «здоровая пища»? Является ли японская «здоровая» пища здоровой для японцев, но не для европейцев? Понятие «здоровая пища», похоже, часто подразумевает пищу, знакомую нам с детства, что свидетельствует о коэволюции микробиома и пищи. На конференции «Питание», проходившей в рамках серии встреч под девизом «Будущее науки», которая проходила в одном из красивейших мест на планете – палаццо Чини на венецианском острове Сан-Джорджо, мы узнали, что итальянская или средиземноморская кухня – одна из самых здоровых. Об этом говорят результаты исследования питания Athena, о которых сообщила Катя Петрони из Милана. Несколько лет назад итальянскую кухню уже охарактеризовали как кухню, сопряженную с минимальным риском развития рака, – паста, помидоры, виноград, сыр, оливки и красное вино, но сейчас молодые итальянцы предпочитают фастфуд и набирают вес. Нуждаемся ли мы в персонифицированной системе питания уже сейчас или она нам понадобится в будущем? В Мюнхене проводился эксперимент, получивший широкую огласку: люди могли зарегистрироваться и получить анализ состава используемых ими продуктов питания. Тысячи добровольцев тут же зарегистрировались. Люди хотят знать, какие продукты питания им подходят! Но это пока никому не известно.

Является ли стройность гарантией долгой жизни? Это представляется внушающей доверие установкой, но, как это ни удивительно, похоже, верно и обратное. Исследование червей C. elegans,которые часто используются в качестве модели организмов для изучения процессов старения, показало, что у червей, которых перекармливали, продолжительность жизни оказалась выше, исходя из чего можно было бы сделать вывод, что «жиры продлевают жизнь». Мой друг сформулировал следующий постулат: «Выживают самые толстые». Это слишком категоричное заявление! Эксперимент по изучению продолжительности жизни червей показал, что особи с более выраженной массой тела жили дольше! А все думали, что это не так. Возможно, это объясняется тем, что полезны не любые, не животные жиры, а только жиры, получаемые из кукурузы, растений, оливок (ненасыщенные жирные кислоты), даже если их потребление приводит к увеличению массы тела. Мы давно уже знаем, что нельзя есть бекон на завтрак; и о пользе салатов, заправленных оливковым маслом, тоже известно, поэтому полученная информация не стала для нас совсем уж неожиданной. И тем не менее стоит помнить, что есть нужно не только овощи с антиоксидантами, но и «жиры против старения».

Привычки и идеалы могут меняться. Существуют устоявшиеся традиционные пищевые привычки и представления о красоте. «Полнота – это прекрасно», – сказал мне один коллега о сенегальских женщинах. В этой стране масса тела, особенно у женщин, свидетельствует о более высоком социальном статусе. Сто лет назад в Германии эталоном красоты был бледный цвет кожи как показатель зажиточности и социального статуса, в отличие от загара, характерного для представителей рабочего класса. На конференциях по африканским заболеваниям жен вождей местных африканских племен можно вычислить по массе тела. Я это заметила на одном таком мероприятий по проблемам ВИЧ/СПИДа. А на конференции в Дубае, посвященной вирусу гепатита С и раку, мы пришли к заключению, что «нужно что-то делать для борьбы с диабетом». В силу сложившейся традиции женщинам не разрешается работать, и я заметила в одном из крупнейших в мире торговых центров в мире, что они страстно ели шоколад. Поэтому политические изменения, приводящие к освобождению женщин, вполне могли бы способствовать снижению заболеваемости диабетом. После того как женщины начинают профессиональную жизнь, их индекс массы тела снижается.

Неожиданный аспект ожирения связан с применением антибиотиков. Их использовали для увеличения массы тела у солдат (!), а также животных, свиней и кур. В настоящее время эта практика в ЕС запрещена, так как она может привести к развитию бактерий, устойчивых к антибиотикам, которые могут передаваться людям и животным; кроме того, потребление такого мяса может влиять на массу тела людей. Однако коров разрешается лечить антибиотиками. Возможно, они не попадают в молоко? На птицефабриках с 40 000 цыплят заболевших птиц не удаляют и не отбирают для лечения, а всему поголовью в корм добавляют антибиотики. Так антибиотики появляются у нас на столе. Еще более серьезные последствия имеет применение антибиотиков у людей, особенно это касается молодых людей. Подросткам часто приходится принимать несколько десятков курсов антибиотиков против инфекций, и в настоящее время это считается одним из важных факторов, обусловливающих повышение показателя ожирения у молодых людей.

В свое время антибиотики назначались пациентам для набора веса и укрепления мышц – в 1950-х гг. такая терапия сначала приветствовалась! С того времени, по прошествии более 60 лет, рост среднестатистического американца увеличился на дюйм (2,5 см), а вес – на 9 кг (20 фунтов). Сегодня треть американцев страдает ожирением – в определенной степени это зависит от точности определения этого понятия, поскольку с недавнего времени некоторые выражают недовольство по поводу использования индекса массы (ИМТ) для определения «худой» или «страдает ожирением». Несмотря на то, что передача содержащихся в мясе животных антибиотиков человеку маловероятна и что в 1990-х гг. в ЕС использование антибиотиков в животноводстве было запрещено, до сих пор их добавляют в пищу десятков тысяч кур на птицефермах, если заболевает всего несколько особей. В настоящее время в Европе обсуждается вопрос об импорте кур, «дезинфицированных хлорином» (соглашение между ЕС и США о создании Трансатлантического торгового и инвестиционного партнерства, ТТИП). Антибиотики воздействуют на наш организм скорее при приеме таблеток, нежели через продукты питания! Американским детям ежегодно назначают в среднем один курс антибиотиков каждый год. Мартин Блейзер, автор книги «Недостающие микробы» (Missing Microbes), рассказывает, что одной высококалорийной диеты недостаточно для объяснения наблюдающейся в настоящее время «эпидемии» ожирения и что антибиотики могут этому способствовать. Ожирение – это эпидемия, в которой задействовано большое число микроорганизмов, включая вирусы. В последнее время использование антибиотиков было резко ограничено не только в целях снижения массы тела, но и для преодоления множественной лекарственной резистентности. Мой швейцарский коллега пришел к заключению, что люди, главным образом новобранцы в армии, в отличие от предыдущих нескольких десятилетий, не стали выше, но у них чаще наблюдается избыточный вес.

Исследование «голландского голода».

Кто бы мог представить, что ученым удастся прийти к совершенно новым выводам, изучив генетику еврейских беженцев, приехавших в Голландию и переживших «голодную зиму» (ноябрь 1944 г. – апрель 1945 г.) в конце Второй мировой войны? Особенно от голода пострадали беременные женщины. В течение шести месяцев они получали лишь 400–800 калорий в день – два куска хлеба и немного картофеля. Беременные женщины испытывали голод в критический период формирования плода, на ранних сроках беременности. Через 60 лет после вышеупомянутых событий ученые изучали потомков этих людей. У них наблюдается удивительное увеличение показателя заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (в два раза по сравнению со средним показателем), болезнями метаболизма, диабетом, артритом, обструктивными заболеваниями дыхательных путей и раком (в пять раз больше обычного показателя заболеваемости).

Отсутствие пищи не повлияло на генетику эмбрионов, однако оказало воздействие на их эпигенетические характеристики. Факторы среды влияют на регуляцию генов путем химических модификаций (в частности, метилирования), но не на сами гены. Эти модификации не должны были коснуться следующего поколения. У природы есть некая встроенная система контроля, и все эпигенетические изменения устраняются из генов в самом начале новой жизни при слиянии яйцеклетки и сперматозоида. Затем все врéменные программы обнуляются, как это происходит с компьютерными программами при перезагрузке. Оплодотворение яйцеклеток спермой обычно приводит к перепрограммированию и устранению эпигенетических изменений, после чего происходит превращение клеток в омнипотентные (универсальные) стволовые клетки. Это необходимо потому, что после оплодотворения у омнипотентной клетки должны быть шансы развиться в одну из 200 специализированных видов клеток организма человека. Поэтому эпигенетические изменения, как правило, ограничиваются одним поколением и не передаются следующему. Это фантастическое изобретение природы.

Было совершенно удивительно выяснить, что такой механизм предосторожности, придуманный природой, может давать сбой. Исследование людей, родившихся после «голодной голландской зимы», показывает некоторую возможность трансмиссии эпигенетических эффектов от матери к следующему поколению не во время оплодотворения, а позднее, во время беременности. Это повлияло на всю будущую жизнь потомков этих женщин. Эти изменения затронули не одно поколение, а три: мать, плод (ребенок) и зародышевые клетки плода (внуки). Все они одновременно подвергаются воздействию факторов среды, в частности недоедания у беременных женщин. Это подтверждено исследованиями «голодной голландской зимы».

В пользу этих результатов свидетельствует еще одно событие. Стресс, пережитый беременными женщинами во время снежного бурана в Квебеке (Канада) в 1998 г., имел такие же последствия для здоровья их детей, как и последствия «голодной голландской зимы». Из-за погодных условий около 3 млн жителей Квебека 45 дней жили без света, что и вызвало у них стресс. Детей, зачатых в это время, по достижении ими подросткового возраста обследовали и установили, что у них более высокий риск развития астмы, ожирения и диабета.

В настоящее время внимание привлекают заголовки: не только питание «толстых мамочек» во время беременности оказывает влияние на жизнь их дочерей и внучек в зависимости от того, что они едят во время беременности, но также «питание отца формирует хроматин ребенка», и последствия этого оказывают влияние на его потомков всю жизнь. Отцы могут отличаться от матери по молекулярному механизму: крайности в питании изменяют упаковку генов в сперматозоидах, формирующих хроматин плода и ребенка, влияя на метаболизм будущего потомства на протяжении всей жизни. В настоящее время в качестве животной модели используют мух, чтобы проанализировать, что происходит со спермой, если самец испытывает крайности в питании, то есть переедает или недоедает, и чтобы проверить, как высококалорийная диета может повлиять на массу тела будущих поколений. Исследования на мухах поддерживают исследования отцовства у человека.

Один из генов, влияющих на развитие ожирения у человека, – инсулиноподобный фактор роста (ИФР-2), который играет роль в росте и развитии. Показано, что, если ген этого белка недостаточно метилирован, это приводит к избыточной экспрессии ИФР-2. Избыточная экспрессия вызывает развитие позднего ожирения. Ученые обсуждают возможность максимально эффективного сохранения организмом калорий при голодании. Однако при наличии достаточного объема пищи этот механизм сохранения калорий сохраняется, и в результате развиваются такие нарушения метаболизма, как избыточный вес. Такое явление уже рассматривалось в связи с неандертальцами, нашими предками, которые жили примерно 100 000 лет назад и которым приходилось подолгу голодать, а гены ожирения у них выполняли защитную функцию.

У млекопитающих примерно 1% генов удается избежать эпигенетического перепрограммирования (метиловые группы сохраняются, используя процесс, называемый «импринтинг»). Эти эпигенетические изменения могут передаваться следующему поколению. Женщины с избыточным весом могут передавать предрасположенность своим внучкам, а дедушки – внукам, то есть двум новым поколениям. Мы не знаем, как часто это случается. Британский ученый Маркус Пембри выяснил, что факт голодания дедушками, когда они находились в подростковом возрасте, повлиял на показатель смертности у внуков, а голод, пережитый бабушками в подростковом возрасте, отражается на том же показателе у внучек. Эпигенетические изменения, даже если они происходят до беременности или времени зачатия, могут привести к наследуемой эпигенетике. Если отец курит, это может повлиять на следующее поколение. Действие алкоголя на эмбрион – о чем сегодня предупреждают всех беременных женщин – может вызвать эпигенетические изменения.

Голландские исследователи продолжают анализ микробиомов и питания. Они начали новое крупномасштабное исследование, предусматривающее мониторинг 140 испытуемых в течение 10 лет с итогом 40 млн наблюдений, протоколов приема пищи, показателей состояния здоровья, описаний стула и т.д. Объем полученных данных превысил возможности наших компьютеров, поэтому мы обратились за помощью к астрофизикам. На основе результатов наблюдения за добровольцами, которые ежедневно пили пахту (напиток наподобие кефира), была установлена корреляция со специфическим микробиомом – и в этом нет ничего удивительного, за исключением того, что только голландцы и пьют эту пахту и даже знают, что это такое!

С недавнего времени пища и ее влияние на эпигенетические модификации наших генов привлекают серьезное внимание ученых и являются предметом исследований. Один из полученных результатов показался мне очень важным: влияние питания на эпигенетические изменения и способность к перемещению транспозируемых элементов. Эпигенетические изменения в ДНК нацелены на транспозируемые элементы и регулируют частоту их «прыжков». Таким образом, существует прямая связь между обеденным столом и стабильностью нашего генома, вплоть до «прыгающих» генов. Эти изменения могут в дальнейшем привести к генетическим изменениям, которые останутся стабильными несколько поколений. Нам предстоит еще многое узнать из того, что нужно делать, можем ли мы влиять на наши гены и, может быть, даже приручить их. Как это работает? Мы изучаем только негативные или болезнетворные эффекты. На другие же, менее заметные мы не обращаем внимания, но они существуют.

Вероятно, существуют даже более долгосрочные эпигенетические эффекты, которые передаются по наследству более чем три поколениям. Это другой принцип действия, который уже имеет название – трансгенерационная наследственность, которая распространяется на много поколений. Существует и другое определение данного явления – парамутация. Еще 65 лет назад канадец Алекс Бринк открыл это явление, исследуя кукурузу, и примерно тогда же, в 1950 г., Макклинток открыла эпигенетику (см. главу 7).

Это явление было продемонстрировано на примере С. elegans, которые собирались на участке с высокой концентрацией полового гормона. Такое поведение наследовалось в течение 50 поколений. Совершенно неожиданно, что даже при отсутствии сигнала в форме полового гормона, когда запах испарился, они все равно продолжали собираться на одном и том же месте в течение многих поколений. Для этого не требовался дополнительный экзогенный стимул. Такой же эксперимент был проведен на модели алкогольной зависимости с использованием этанола в качестве сигнала – черви помнили сигнал 20 поколений. Как же черви его запомнили и связано ли это со спариванием? Все это очень удивительно. Попала ли информация в гены червей? Насколько нам известно, нет. Этот механизм предусматривает короткую часть РНК, наследуемую через сперму (эта РНК называется PIWI-взаимодействующей РНК, или сокращенно рiРНК, где PIWI – молекулярные «ножницы», участвующие в сайленсинге генов). Стабилизация в течение многих поколений объясняется рядом долгосрочных изменений хроматина.

Путь от ожирения до долгосрочного наследования, от регуляторных РНК до рiРНК в половых клетках в качестве трансмиссивного фактора – вот новая область исследований. Какие же новые перспективы при этом открываются? Действительно ли дедушки влияют на своих внуков и внучек? Возможно, но только лишь в отношении массы тела и брачного поведения (см. главу 12).

Мой прапрадед Готтфрид Земпер стал довольно известным архитектором, но полагаю, что он, к сожалению, не передал мне хоть немного своего эпигенетического или парагенетического опыта или своей гениальности! Возможно, это касается только потомков мужского пола? Боюсь, что так. Если бы я унаследовала от него эпигенетический или парагенетический опыт, это избавило бы меня от многих проблем, возникающих при общении с некоторыми швейцарским коллегами, так как он тоже сталкивался с подобными проблемами во время строительства здания Швейцарской технической школы Цюриха. Это могло бы изменить мою жизнь!

Аутсорсинговое пищеварение у червей с острова Эльба.

Никогда не предполагала, что придется встретиться с чем-то столь странным, как червь, обитающий у острова Эльба. Его кишечник вывернут наружу. Дайверы выловили этого червя, Olavius algarvensis или O. algarvenis, на мелководье у острова. Он белого цвета, что, как правило, характерно для глубоководных обитателей. Тем не менее этот червь живет близко к поверхности воды. У него нет рта или других отверстий, нет пищеварительного тракта, нет органов секреции, вообще никаких органов. Неужели это правда червь или он похож на червя? Его гениталии окружены редкой упругой «щетиной», и он может размножаться. Червь существует в тесном симбиозе с бактериями. Его кишечноподобные структуры находятся снаружи и населены микроорганизмами, способствующими пищеварению. Там сосредоточено по крайней мере пять типов различных бактерий, своего рода команда помощников, которые гарантируют обеспеченность едой, переработку мусора и удаление отходов. Самое удивительное, что симбиоз червя и бактерий способствует метаболизации угарного газа и бисульфита (оба эти соединения являются токсичными). Весь этот комплекс перемещается вверх и вниз, активируя бактерии, метаболизирующие кислород, на мелководье и бактерии, метаболизирующие серу, на глубине. Одни вырабатывают сахар, а другие – преобразуют его обратно. Сам червь – транспортное средство, приводимое в движение бактериями-пассажирами. Он просто плавает вверх и вниз. Наш организм тоже колонизирован бактериями, но только наоборот – большинство из них находятся в кишечнике и помогают переваривать пищу, например витамины, что обеспечивает нас питанием и выполняет важные функции, в частности защищает нас от инородных микроорганизмов. Наша кожа тоже заселена бактериями, но они нас не кормят. Симбиоз червя с острова Эльба и бактерий настолько тесен, что их физически невозможно разделить. Поэтому секвенировали всю систему. Было выявлено на удивление много «прыгающих» генов, транспозонов, а также транспозаза с механизмом «вырезать и вставить». Возможно, такой множественный симбиоз сформировался не так давно, и этот процесс до сих пор идет методом проб и ошибок. Геном адаптируется к новым условиям существования. «Прыгающие» гены могут представлять опасность, если возникает слишком много мутаций, но это полезно для адаптации. Согласно гипотезе Николь Дубилье из Института морской микробиологии (Бремен), такая адаптация осуществляется в режиме реального времени. Может ли это содружество служить моделью для других содружеств и даже, например, человеческого общества? Этот вопрос поднимается авторами ряда статей. Каковы его характеристики или аналогии? Возможно, имеет место разделение функций, ситуации обоюдного выигрыша, мутуализм, симбиоз, сотрудничество, взаимодействие, зависимость, субконтрактные отношения, аутсорсинг, взаимообусловленность, отсутствие враждебности, отсутствие стресса и неприязни? Все это происходит как снаружи – червь с острова Эльба, так и внутри, как в нашем кишечнике. Является ли это моделью взаимодействия между людьми?

Медузы используют аналогичное взаимодействие: речь идет о симбиозе, в котором медузы выступают в качестве транспортного средства, но только для водорослей, а не бактерий. На Филиппинах есть озеро Палау, населенное медузами, – 5 млн золотистых медуз в симбиозе с водорослями, вес которых составляет до 10% веса медуз. Водоросли и солнечный свет приводят к образованию кислорода и сахара, то есть пищи для медуз. Медуза транспортирует водоросли для получения пищи. Медузы роем совершают круговые движения, побуждая ученых изучать эту уникальную биологическую систему как пример ранней стадии развития жизни в условиях небольшого объема кислорода. Мы уже упоминали, что не только медузы, но также вирусы и губки обладают светочувствительностью и перемещают своего хозяина поближе к солнечному свету. Насколько часто встречаются подобные симбиотические системы? Черви с острова Эльба, медузы, губки – это экосистемы, подобные нам?

«Экосфера» в стеклянном шаре.

У меня есть соседи по квартире – четыре подвижных мелких краба, которые живут в стеклянном шаре (они напоминают мне о детстве и щипцах ERNA для разделки крабов, которые у меня были, когда я росла в Бюзуме на побережье Северного моря, где часто едят крабов). Шар помещается у меня в руке – это целый мир, самодостаточный и полностью герметичный, в нем нет отверстий для добавления чистой воды, или пищи, или воздуха. Внутри шара – вода, несколько мелких белых камешков, образующих грунт. Несколько черных пластмассовых веточек имитируют растения на морском дне. Это герметичный стеклянный шар, внутри которого находится жизнь. На самом деле это аквариум, но только автономный, который не нужно регулярно чистить или добавлять туда корм. Но ему нужен солнечный свет. Однако нужно точно знать, сколько именно солнца – не слишком много, но и не слишком мало. При избытке солнечного света стенки аквариума изнутри покрывают зеленые водоросли. Для решения этой проблемы прилагается небольшой магнит, а другой магнит находится внутри аквариума и используется для удаления цветущих водорослей. Этот стеклянный шар создает эффект линзы, визуально увеличивая размер крабов. Когда я возвращаюсь домой, первое, что я делаю, – иду поздороваться со своими симпатичными маленькими домашними питомцами, и так продолжается уже несколько лет.

Шар – «экосфера», разработанная НАСА 20 лет назад. Предполагалось, что такой стеклянный шар возьмут на орбиту. Вполне возможно, что так и произошло, просто я этого не знаю. В интернете идею таких аквариумов осудили, назвав проявлением жестокости. Однако, если крабы плавают кругами, возможно, они не осознают, что находятся в герметично закрытом пространстве. В этом загадочном шаре, кроме крабов и водорослей, должно быть и нечто другое – невидимые бактерии и, конечно же, вирусы, увидеть которые шансов почти нет.

Солнечный свет стимулирует метаболизм водорослей, крабики питаются водорослями и бактериями, а бактерии переваривают продукты жизнедеятельности крабов, производя питательные вещества. Крабы и бактерии вырабатывают углекислый газ, который необходим водорослям для получения кислорода. Все понятно? До чего же сбалансированное равновесие! Если водорослей будет слишком много, крабики не смогут их переработать; если водорослей будет слишком мало, крабики умрут от голода. Однажды один краб исчез. Отчего он погиб? От голода или отсутствия солнечного света? Каковы бы ни были причины, он, безусловно, распался на молекулы, которые попали в метаболический цикл. Это – и гибель организма, и часть пищевой цепочки.

Везде на планете важно поддержание такого хорошо сбалансированного круговорота между ресурсами и отходами. Плохо одетый мальчик, на горе мусора в одной из развивающихся стран, размахивает видеокамерой и пластиковой картой Visa на имя г-жи Мюллер из города Ванне-Айккель, который находится за несколько тысяч километров от этого места! Что же это за система утилизации отходов? Или вот еще один пример: когда в 2010 г. вдали от побережья Флориды произошла утечка нефти после взрыва полупогружной нефтяной платформы Deepwater Horizon, ученые были удивлены тем, как быстро бактерии лизировали вытекшую нефть. Опять-таки бактерии растут до тех пор, пока у них есть пища, и погибают по окончании очистки – это эффект самоограничения. Однако сгустки нефти утонули – как они себя поведут? Природа на удивление быстро восстановилась – по крайней мере на поверхности океана. То же самое произошло после аварии на Чернобыльской АЭС и извержения вулкана Сент-Хеленс в США. Здоровая экосистема, очевидно, может пережить такие катастрофы и начать развиваться снова.

Нужно ответить на вопрос, касающийся вирусов в экосистеме стеклянного шара. Безусловно, в этой экосистеме есть вирусы. НАСА о них не сообщило, поскольку о них никто не знал. Они находятся внутри бактерий, метаболизирующих нефть, в виде фагов, а также внутри моих крабов: в кишечниках и на панцирях. Это известный факт. Тем не менее до тех пор, пока система хорошо сбалансирована, вирусы не являются болезнетворными. Именно поэтому мы о них не знаем. Между прочим, «экосферу» можно заказать через интернет.

НАСА собирается отправить на Марс тихоходок (Acutuncus antarcticus), микроскопических медленно передвигающихся животных, похожих на жучков, с морщинистой мордочкой. Многие люди о них даже не слышали, равно как и я, до тех пор, пока не посетила Институт внеземной физики (бывший Институт академической и прикладной ядерной физики), где 50 лет назад писала дипломную работу по космическим лучам. Там после Второй мировой войны ученые изучали атмосферный ливень из элементарных частиц после их прохождения через семиметровое цементное покрытие бункера, соответствующее толщине вторичной атмосферы, чтобы проанализировать, как они замедляются и захватывают элементарные частицы высокой энергии. В настоящее время тихоходок готовят к отправке в космос и полету на околоземную орбиту. Тихоходка продемонстрировала довольно впечатляющую способность к возрождению. В 1983 г. японцы заморозили при –20 °С образцы нескольких видов арктических мхов. Недавно их разморозили для проведения исследований, и изо мха вылезли две тихоходки, одна из которых выжила и отложила яйца. Эти крошечные существа выживают при заморозке, оттаивании, воздействии высоких температур и радиации, и они могут жить очень долго. У них есть ген Methuselah (от библейского долгожителя Мафусаила). Они используются как модель для выживания на орбите. Может ли случиться так, что тихоходки ползают в любом уголке планеты, в Чернобыле или на вулкане Сент-Хеленс? Безусловно, эта модель выживания очень отличается от модели выживания, действующей в стеклянном шаре с крабами. Есть ли в их в геноме LINE и SINE или настоящие вирусы? Конечно.

Некоторые эксперименты даже не планировали, они произошли случайно: споры, случайно оказавшиеся в коробке из пенополистирола, слетали на Луну и обратно и вернулись невредимыми. Я бы отправила на орбиту семена гингко билоба, поскольку эти деревья пережили атомную бомбардировку в Японии, находясь всего в нескольких километрах от эпицентра взрыва. А что насчет вироидов в пробирке, частей РНК? Может быть, это первые биомолекулы? Они стали бы моими излюбленными зайцами (безбилетными пассажирами), и вполне возможно, что они возвращались бы интактными и где-нибудь могли бы начать жизнь сначала.