Новая голова гидры.

Что же такого интересного в гидре? Гидра упоминается в одном из древнегреческих мифов, согласно которому Геракл должен был убить Лернейскую гидру – один из десяти подвигов Геракла, – но как только он отрубал ей голову, на ее месте вырастали две.

Этот древнегреческий миф не безоснователен. Можно разрезать животное гидру – небольшой пресноводный полип – пополам, и вторая половина снова вырастает, заменяя потерянную. Даже если гидру пропустить через сито, из каждого из получившихся кусочков вырастет целое животное. Живая гидра – это самоорганизующаяся система. Кроме того, у гидры регенерируются некоторые нервные клетки, хотя они примитивнее наших. Как могут отрастать чувствительные волоски у гидры и как вырастают новая голова или нога? В настоящее время мы очень заинтересованы в замене или регенерации частей тела человека. В этом заключается суть вопроса, касающегося регенерации с помощью iPS-клеток тканей или органов. Нам нужны новые запасные части. Похоже, только печень преуспела в регенерации и хоуминге клеток. Хоуминг – явление, при котором клетка печени, введенная в вену руки, возвращается в печень.

В Обществе Макса Планка в Тюбинге Альфред Гирер отмечал свое восьмидесятилетие. Его любимый объект исследования – гидра, животное длиной всего несколько миллиметров, которое часто прикрепляется к стенкам аквариумов. Этому виду животных 500 млн лет. Появилось сообщение о том, что найден «активатор головы гидры», который, возможно, играет определенную роль в отрастании новой головы. В Тюбингене есть своя история изучения активаторов – здесь был открыт активатор Шпемана–Мангольд у лягушек. Гирер спрогнозировал градиенты фактора роста и, возможно, вдохновил Кристиану Нюсляйн-Фольхард, которая соседствовала с его офисом в Тюбинге, а позднее стала лауреатом Нобелевской премии, на исследование процесса формирования головы и хвоста у личинок мух. Ключевую роль в этом процессе играют градиенты факторов, морфогены. Положительные и отрицательные сигналы регулируют дифференциацию. Возможно, то же самое происходит у гидры, но разве этого достаточно? Вероятно, гидра никогда не «становится взрослой», находясь в эмбрионоподобном состоянии, и поэтому всегда может регенерировать недостающие запасные части (это мое предположение!). Поэтому взрослым людям, видимо, просто не повезло, и у них нет никаких шансов на регенерацию частей организма, которых они лишились.

Я могла бы стать аспиранткой, работая под началом Альфреда Гирера, но мне не хватило смелости и дальновидности, и в результате я стала работать на кафедре вирусологии, в соседнем с ним помещении. Позднее Гирер рецензировал мою диссертацию по ретровирусам. Ретровирусоподобные элементы играют определенную роль и у гидры тоже. В 2010 г. геном гидры в полном объеме секвенировали Джаррод Чепмен и его коллеги совместно с учеными из Института Крейга Вентера (Калифорния) – в работе участвовали 70 соавторов и 20 групп ученых. Полученные результаты стали основанием для включения информации о гидре в эту книгу. Но сначала следует сказать о назывании этой статьи – «Динамичный геном гидры». Геном гидры постоянно меняется, и налицо интенсивные «прыжки» генов. Геном гидры примерно на 57% состоит из ретроэлементов, действующих по принципу «копировать и вставить», необходимых для обратной транскриптазы, что способствует увеличению генома за счет дупликации. Ретроэлементы гидры не только проявляли активность много миллионов лет назад, но и сохраняют ее до сих пор. Кроме того, существуют более простые ДНК-транспозоны, которые функционируют в соответствии с принципом «копировать и вставить», они составляют примерно 20% генома гидры и активны до сих пор. Сейчас читатель все это знает! Новым для меня стало то, что можно определить три периода, когда у гидры чаще всего отмечаются «прыгающие» гены. Это вполне могло бы соответствовать определенным периодам в истории Земли. И что же тогда происходило – извержение вулканов, периоды обледенения и падение метеоритов? Тогда популяция гидры развивалась крайне медленно, многие особи погибли, а немногие оставшиеся передали потомству особенные свойства. «Прыгающие» гены восполнили геном. Их размер увеличился в три раза и в настоящее время составляет около 1 млрд пар оснований (это треть размера генома человека). Кроме того, было установлено, что гидра близко контактирует с ранее неизвестной бактерией. Исследователи не могут избавиться от нее в целях секвенирования. Это устойчивые симбиотические отношения, и в этом смысле они напоминают о ранее упомянутом черве с острова Эльба. Симбиотические бактерии помогают хозяину переваривать пищу. Можно ли узнать, как у гидры отрастала новая голова? У гидры нет четырех транскрипционных факторов, которые необходимы iPS-клеткам для роста, у них – только один такой фактор, а именно Myc (а точнее, c-Myc). Тем не менее существует четыре разных Myc-белка на радость специалистам по Myc. Способны ли несколько белков Myc способствовать отрастанию новых голов у гидры, не в этом ли кроется секрет? В то же время Myc является индикатором опухоли головного мозга у человека и обусловливает избыточное производство нейро-, или N-Myc до 10 000 раз. Myc стимулирует рост самых агрессивных опухолей головного мозга у человека. Таким образом, отрастание новой головы и ее смертельное заболевание разделяет очень тонкая грань, и оба эти процессы регулируются Myc. У гидры существуют и другие активированные сигнальные пути, известные по исследованиям рака, например путь Wnt, который играет роль в развитии рака молочной железы у мышей, что достаточно странно! Эти гены присутствуют везде – в геноме мышей, гидры и человека, то есть все мы родственники! (Wnt также является онкогеном, проявляющим активность как протоонкоген в стволовых клетках человека, а название Wnt – аббревиатура, образовавшаяся в результате слияния понятий «бескрылый» – wingless и «интегрированный» – integrated.)

Мы до сих пор не можем считать в ДНК информацию о том, как у гидры отрастает новая голова, но, возможно, транскриптомы, транскрипты всех активных генов, скоро поведают нам об этом. У гидры есть одно уникальное свойство: у нее нет возраста, она живет вечно. Большая ли часть клеток гидры стволовые или все? «Ген Мафусаила» – ген вечной жизни – недавно был обнаружен у гидры исследователями из Киля. Это вариант транскрипционного фактора Foxo3, который существует и у червей C. elegans, и, что гораздо важнее, у долгожителей. По имеющимся данным, на нашей планете есть одно животное, которому 10 000 лет. Таким образом, оно живет в 10 раз дольше, чем черепахи, которых многие люди считают самыми долгоживущими живыми существами на Земле – черепаха Дарвина умерла совсем недавно! Между тем на больших глубинах обитает один из видов губок; метаболизм у него носит не очень выраженный характер, существование очень ограниченно и монотонно, а состоят эти губки примерно из трех видов клеток. Эти клетки должны иметь нечто общее со стволовыми. Подобный ограниченный и ничем не примечательный образ жизни, похоже, является побочным эффектом долголетия. Насколько обобщенный характер носит такое утверждение и ждет ли человечество такое же будущее?

Так же, как и гидры, внимание исследователей привлекли планарии, поскольку они тоже способны восстанавливаться из отдельных кусочков. В этом смысле лучше известны ящерицы, у которых может отрастать хвост. До сих пор неизвестно, какие именно гены задействованы в этом процессе, и может ли этому способствовать Myc. Готова поспорить, что да! А зубы, восстанавливающиеся у крокодилов и акул, тоже могли бы стать предметом интересного исследования. Иногда у человека случайно происходит «третья смена зубов». Такие зубы вырастают из стволовых клеток на кончике корня зуба. Значит ли это, что стволовые клетки были на полпути к превращению в опухолевые, но их развитие очень вовремя приняло другой оборот и вместо опухоли образовался зуб?

Как-то по телевидению показали маленького ребенка, который лишился кончика пальца. Пострадавший палец обработали порошком, полученным из экстракта внеклеточного матрикса – вещества, создающего межклеточные контакты. Врачи были очень удивлены, когда кончик пальца снова отрос и даже ноготь регенерировался. Вероятно, это произошло так же, как при первоначальном росте за счет градиентов факторов роста или факторов дифференциации. Критически настроенный журналист задал вопрос: сыграл ли порошок важную роль в процессе регенерации кончика пальца? Но он не получил ответа. Однако регенерация пальца, возможно, объяснялась тем, что ребенок еще достаточно мал и у него оставались эмбриональные стволовые клетки. Возможно, коктейль из четырех транскрипционных факторов оказался бы более эффективным, чем порошок. А может быть, в порошке присутствовал только один фактор? В ходе исследований генной терапии дети также продемонстрировали более впечатляющие результаты, нежели взрослые, у которых терапевтические гены были отключены. Нам нужно определить программы дифференциации и реактивировать их как возможное начало регенерации отрезанных пальцев у взрослых. И нам для этого нужно больше, чем запасные пальцы. Вполне возможно, что мы узнаем еще что-то о долголетии.