РНКаза Н и эмбрионы.

Недавно в организме человека были обнаружены РНКазы Н, не связанные с ретровирусами. Эндрю Джексон и его коллега из Эдинбурга (Шотландия) проанализировали генетические заболевания у человека, в частности синдром Айкарди–Гутьереса (AGS), связанный с умственной отсталостью. К их немалому удивлению, виновником этого заболевания оказалась РНКаза Н. Ранее этот фермент не обнаруживали в организме человека. Белок состоит из трех субъединиц – РНКазы Н2А, В и С, и лишь одна из них активна. Кроме того, в митохондриях находится РНКаза Н1. Возникло подозрение, что она имеет бактериальное происхождение, поскольку бактерии являются предшественниками наших митохондрий. Клеточная РНКаза Н удаляет отдельные нуклеотиды РНК в наших ДНК-геномах, если некоторые из них случайно туда включаются. Наш геном содержит сотни таких ошибок включения, что, похоже, случается достаточно часто. «Ножницы» РНКазы Н очищают наш геном от этих неподходящих нуклеотидов, предотвращая генетическую нестабильность. Неудачные попытки такого очищения приводят к развитию заболеваний, в частности AGS. В настоящее время специалисты по генетической нестабильности вносят некоторую новизну в несколько старомодные встречи ученых по проблемам РНКазы, которые проводятся раз в два года.

Почему же одного типа РНКазы Н достаточно для ВИЧ, когда организму человека необходимо три? Существует следующий принцип: чем более высокоорганизован организм, тем он сложнее. Клеточной РНКазе Н в организме млекопитающих приходится выполнять дополнительные функции, которые распределяются на несколько белков. И невыполнение одной функции имеет фатальный исход, «эмбриональную смерть».

Часто приходится наблюдать, что мультибелковые комплексы у млекопитающих играют определенную роль в эмбриогенезе. У ВИЧ нет эмбрионов, и поэтому достаточно простой РНКазы Н. Однако РНКаза Н, называемая PIWI, играет чрезвычайно важную роль в сайленсинге (особенно в стволовых клетках), направленном на предотвращение «перепрыгивания» генов (так называемые двигающиеся ретротранспозоны). Таким образом, PIWI (вместе с некоторыми РНК) защищают наш геном и необходимы для обеспечения фертильности семенной жидкости.

РНКаза Н диверсифицирует свои функции путем комбинирования различных строительных блоков в модулирующем режиме. Слияние РНКазы с большим количеством различных доменов обусловливает появление новых функций. Все ферменты сами по себе обладают способностью к расщеплению, но где, когда и как эта способность проявляется, зависит от партнера по слиянию. Известно примерно 10 таких партнеров. И обратная транскриптаза – лишь один из них. Она тянет за собой РНКазу Н (которая выполняет функцию нуклеазы, расщепляющего фермента) вдоль РНК, и, когда обратная транскриптаза останавливается или «спотыкается», РНКаза, используя возникшую паузу, делает разрез (ее каталитическая активность медленнее, чем у обратной транскриптазы). Вызывает удивление существование большого количества РНКаз Н, выполняющих неожиданные функции. Я изучала вирусную РНКазу Н несколько десятилетий и, возможно, отношусь к этому вопросу очень предвзято. Многие другие функции были выявлены позднее благодаря новым технологиям секвенирования. Меня весьма удивило, что РНКаза встречается чаще всего и является самой древней структурой в мире белков, а по распространенности превосходит даже ОТ. Об этом свидетельствуют результаты недавно проведенного филогенетического анализа, основанного на последовательностях генов, определенных Густаво Каэтано-Аноллесом из Иллинойского университета (Урбана). Везде, где есть нуклеиновые кислоты, нужны и «ножницы», чтобы вырезать или «выключить» нуклеиновые кислоты. РНКазы имеют целый ряд обозначений, в частности Drosha, Argonaut, Cas9 и PIWI. РНКаза Н и обратная транскриптаза – одни из наиболее важных компонентов для развития и формирования целостности геномов – это относится и к нашему геному, и к геномам других видов. Я говорю это не только потому, что РНКаза Н и обратная транскриптаза – основная тема моих исследований. Это действительно правда!