Фармакокинетические свойства.

Способы введения. Таблетки, капсулы и пилюли принимают внутрь (орально), растворы используют для внутривенных инъекций, порошки вдыхают и втягивают через нос (интраназально), «ЛЁД» ((+)–МАФ–гидрохлорид) курят.

АМФ в виде солей – сульфатов или фосфатов – обычно принимают орально или интраназально. Порошок МАФ–гидрохлорида используют для приготовления инъекционного раствора, реже встречаются таблетированные формы МАФ–гидрохлорида.

Дозы. Обычная оральная или интраназальная доза АМФ – 5–15 мг, для случайного потребления доза 30 мг АМФ может быть токсичной. Доза АМФ для внутривенного введения – 20–40 мг. Терапевтическая доза МАФ – 5–20 мг. Для толерантных потребителей дозы значительно выше: 100–2 000 мг в день АМФ, до 800 мг МАФ.

Начало действия. Через 30 сек при внутривенном введении, через 5–15 мин при интраназальном введении.

Длительность действия. АМФ – от 4 до 12 ч (по другим данным 2–3 ч).

Всасывание.

В ЖКТ – полное и быстрое всасывание. Концентрация в плазме после приема орально дозы АМФ 2,5–15 мг достигает максимального значения 30–170 нг/мл через 2 ч и в последующие 48 ч уменьшается экспоненциально. После внутривенного введения разовой дозы 160 мг концентрация АМФ в плазме через 1 ч – 590 нг/мл, а через 24 ч – 60. Наиболее вероятный диапазон концентрации МАФ в крови 100–300 нг/мл, концентрации более 600 нг/мл встречаются сравнительно редко. При курении МАФ максимальная концентрация в крови устанавливается через 7 мин. после начала курения.

Период полувыведения T_½ из плазмы («полужизнь» в плазме) – 8–12 ч. В зависимости от диеты эта величина меняется: от 8 ч (7–14 ч) при кислой и до 22 ч (18–34 ч) при щелочной диете.

Табличные значения концентраций АМФ и МАФ в крови :

■ терапевтические концентрации АМФ: 50–150 нг/мл, МАФ: 20–60 нг/мл.

■ токсические концентрации АМФ: 200–1000 нг/мл, МАФ: 200–1000 нг/мл.

■ летальные концентрации АМФ: выше 1 мкг/мл, МАФ: 10–40 мкг/мл.

При циклическом введении амфетаминов (см. выше) концентрации могут значительно превышать приведенные табличные величины. Грубое и иррациональное поведение ассоциируется с концентрацией МАФ в крови 150–560 нг/мл, автоводители, привлекшие к себе внимание отклонениями в поведении, содержат в крови в среднем (N=29) 490 нг/мл. Для участников катастроф на трассах эта величина увеличивается до 2580 нг/мл.

Распределение.

Амфетамины распределяются по всему организму. Хотя при физиологических значениях pH соединения ионизованы (рК_а=9,77 для АМФ и 10,1 для МАФ), они легко преодолевают барьер кровь–мозг и после внутривенного введения достигают головного мозга за несколько секунд. При курении МАФ сначала конденсируется в легких, откуда проникает в кровяное русло.

Рис. 1. Схема метаболизма амфетамина.

Рис. 2. Схема метаболизма метамфетамина.

Метаболизм.

Основной процесс биотрансформации АМФ в организме человека – дезаминирование, в меньшей степени идут процессы гидроксилирования ароматического цикла, бета–гидроксилирование и N–окисление. Основной процесс биотрансформации МАФ – N–деметилирование. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с глюкуроновой и серной кислотами (рис. 1 и 2).

Метаболиты амфетамина.

■ фенилацетон.

■ бензойная кислота.

■ гиппуровая кислота.

■ пара–гидрокси–амфетамин (в том числе конъюгаты).

■ норэфедрин.

■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты).

■ гидроксиламин (неустойчив, трансформируется в оксим и далее в фенилацетон).

Пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидроксинорэфедрин сохраняют биологическую активность.

Метаболиты метамфетамина.

■ амфетамин.

■ пара–гидрокси–метамфетамин (в том числе конъюгаты).

■ норэфедрин.

■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты).

■ пара–гидрокси–амфетамин.

■ фенилацетон.

■ бензойная кислота.

■ гиппуровая кислота.

Пара–гидрокси–метамфетамин, пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидрокси–норэфедрин – биологически активные метаболиты.

Стереоселективность метаболизма.

Метаболизм различных энантиомеров АМФ и МАФ имеет значительные отличия. В общем случае (+)–изомеры подвергаются биотрансформации легче. Дезаминирование предпочтительнее протекает у (+)–изомера АМФ. N–деметилирование МАФ также легче осуществляется для (+)–МАФ, чем для (–)–МАФ. Кроме того, при N–деметилировании из (+)– и (–)–МАФ образуется соответственно (+)– и (–)–АМФ. В случае последовательного протекания двух процессов: пара–гидроксилирования ароматического цикла и N–деметилирования сначала осуществляется N–деметилирование.

Выведение.

АМФ и МАФ появляются в моче спустя 20 мин после приема оральной дозы АМФ экскретируется как неизмененное соединение в количестве 20–30% дозы и как сумма деаминированных (бензойная и гиппуровая кислоты) и гидроксилированных метаболитов (частично в виде конъюгатов) в количестве до 25% дозы. Скорость экскреции и доля неизмененного АМФ сильно зависит от рН мочи: T_½ выведения меняется от 7 до 34 ч. При условиях метаболизма, продуцирующих «щелочную» мочу, например, при потреблении гидрокарбоната натрия (рН мочи превышает 6,6), за 24 ч выводится около 40–45% дозы, при этом 2% дозы составляют неизмененный АМФ и 6–13% дозы приходится на гидроксилированные метаболиты. В «кислой» моче (потребление хлорида аммония или аскорбиновой кислоты, рН мочи менее 6,6) за 24 ч может выводиться до 78% дозы, ц том числе 67–73% дозы как неизмененный АМФ и 3–8% как сумма гидроксилированных метаболитов. Выведение препаратов сильно ускоряется при потреблении 2,75 ммоль/кг хлорида аммония или 8 мг/кг аскорбиновой кислоты (рН мочи менее 5).

При метаболитическом подщелачивании мочи воздействия АМФ и МАФ на организм более длительны, что связывается с реабсорбцией и длительным удерживание соединений в организме. Для лиц с «амфетаминовыми» психозами установлена корреляция между интенсивностью психоза и концентрацией основных полярных метаболитов в моче, в то время как корреляция с концентрацией АМФ в плазме отсутствует.

При употреблении (+)–АМФ выведение характеризуется следующими величинами (% дозы):

■ АМФ – 30.

■ п–ОН–АМФ, свободный и конъюгированный – 3.

■ п–ОН–норэфедрин, свободный и конъюгированный – 5.

■ фенилацетон – 3.

■ бензойная кислота, свободная и конъюгированная – 20.

После введения МАФ 90% дозы выводится с мочой в течение 4 дней, за 24 ч при нормальных условиях выводится (% дозы):

■ МАФ – 22–44.

■ АМФ – 4–7 (до 20).

■ п–ОН–МАФ – 4–15.

■ п–ОН–АМФ – 1 64.

■ п–ОН–норэфедрин – 1–2.

■ норэфедрин – 2.

■ гиппуровая кислота – 5.

■ фенилацетон – 1.

В условиях метаболизма, продуцирующего мочу с кислыми значениями рН, за 24 ч выводится около 76% дозы в виде неизмененного МАФ и 7% дозы в виде метаболита АМФ. В метаболитически щелочной моче МАФ составляет лишь 2% дозы, а АМФ – менее 0,1 % дозы.

После орального приема в контролированных условиях дозы (+)–МАФ 30 мг/70 кг веса десятью наркоманами с длительным опытом использования МАФ содержание в пробах мочи, собранной в интервале до 12 ч, составило: МАФ – 20% и АМФ – 2% дозы. Максимальная концентрация МАФ 3000–3500 нг/мл приходится на время 4–6 ч. Длительность детектирования МАФ в моче – до 7 дней. В этих пробах концентрация метаболита АМФ в интервале 4–6 ч составляла 100–200 нг/мл. При разовом приеме рацемического МАФ ва период 0–24 ч концентрация неизмененного МАФ в моче составила 0,5–4 мкг/мл и через 80 ч после приема уменьшалась до 200 нг/мл. Метаболит АМФ появлялся в моче в интервале 7–24 ч и определялся до 60 ч при содержании 45,5–250 нг/мл. При метаболическом подщелачивании в результате приема 10 мг МАФ–гидрохлорида вместе с 7,2 г соды в период 24–48 ч в моче определено (нг/мл): МАФ – 3605, АМФ – 415, п–ОН–МАФ – 400, п–ОН–АМФ не обнаружен. При курении 22 мг S(+)–МАФ HCl содержание МАФ в моче за несколько первых часов экскреции 6–7 мкг/мл.

Вследствие стереоселективности метаболизма в случае приема рацемического (+,–)–МАФ преобладает выведение (–)–энантиомера МАФ и метаболита (+)–энантиомера АМФ. Отношение (–)/(+) изомеров для 4 проб мочи в среднем составило 63:97 для МАФ и 28:72 для метаболита АМФ. Контролирование использование ингалятора Викса, основным компонентом которого является (–)–МАФ, при условиях: повторные ингаляции в течение 6 ч через каждые 20 мин тремя добровольцами, – показали преобладающее наличие в моче в интервале 1–24 ч (–)–МАФ – с максимальным содержанием 1,5–6 мкг/мл в, интервале 7–24 ч (рН мочи 6–6,4) или 3 ч (рН мочи 5,0). Энантиомер (+)–МАФ либо не детектируется, либо определяется в незначительном количестве и отношение (+)/(–) для МАФ в среднем составляет 0,1 (от 0,00 до 0.12). При использовании рацемического МАФ в первые 16 ч с мочой экскретируется равное количество энантиомеров и для этого периода отношение (+)/(–)–МАФ приближается к 1. Пб данным разных авторов, отношение (+)/(–)–изомеров МАФ в моче в интервале до 24 ч изменяется от 0,6 до 0,97. Таким образом, появляйся возможность дифференцировать легальное терапевтическое использование лекарственного (–)–МАФ и нелегальное потребление рацемического МАФ.

При хроническом потреблении концентрации неизмененного МАФ в моче могут достигать высоких значений. Например, по данным одной из лабораторий, при рутинном анализе наркотических средств в биожидкостях интервал содержания МАФ определен как 0,6–60 мкг/мл. При анализе мочи наркоманов с симптомами метамфетаминового отравления, включая агрессивное и грубое поведение (n=7), концентрация в моче (мкг/мл) МАФ: 24–333, основного метаболита АМФ: 1–90. В табл. 1 приведены концентрации МАФ и его метаболитов: АМФ, конъюгированного и свободного пара–ОН–МАФ и норэфедрина, – в моче наркоманов после употребления неизвестных доз МАФ.

Таблица 1. Концентрации МАФ и метаболитов в моче наркоманов, мкг/ мл.

Субъект	МАФ	АМФ	п–ОН–МАФ конъюгат	п–ОН–МАФ свободный	Норэфедрин
1	149	6,88	2,47	0,44	0,60
2	11,62	0,58	0,74	0,18	0,048
3	37,2	2,43	0,63	0,85	0,196
4	0,19	0,175	0,026	0,05	0,023
5	123,6	13,09	6,27	3,46	1,81
6	не дет.	не дет.	не дет.	не дет.	не дет.
7	5,51	1,28	0,31	0,26	0,127