Фармакокинетика.

Опий.

После приема опия (1 г/день) в виде опиумных шлаков в моче определены свободные соединения (негидролизованная моча) (мкг/ мл): морфин – 0,64, кодеин – 0,37, норморфин и норкодеин по 0,15 и носкапин. Количества конъюгированных соединений (анализ гидролизованной мочи) превышают эти величины в 10 раз.

Морфин.

Фармакокинетические параметры: период полужизни в плазме T_½ – 2–3 ч, объем распределения V(D)=3,3 л/кг, клиренс Cl (Пл)=15–20 мл/мин/кг, связывание с белками 20–30%.

Концентрации морфина в плазме (мг/л).

Терапевтическая:	0,08–0,12
Токсическая:	0,15–0,5
Летальная:	0,05–4,0

Эффективность определяется способом введения. Максимальная концентрация в плазме при внутривенном введении (ВВ) достигается за 2–15 мин и соответствует максимуму фармакологического отклика, при внутримышечном введении (ВМ) – 7,5–20 (5–6) мин, при приеме внутрь (орально, ОР) – 30–120 мин. Затем уровень морфина быстро снижается. Биодоступность составляет 100% для ВВ и ВМ и только 30–40% для ОР, благодаря значительному метаболизму первой фазы в стенках кишечника и печени. Максимальная концентрация в плазме при ОР существенно ниже, чем при ВВ эквивалентной дозы морфина.

При ВВ субклинических доз морфина 2 мг максимальная концентрация в плазме 200 нг/мл достигается через 3–4 мин, затем снижается до 6 нг/мл через 20 мин и до примерно 2 нг/мл в интервале 3–6 ч.

Кинетика элиминирования из плазмы свободного и связанного морфина различны. После введения 1 мг/кг морфина (инъекции в спинномозговой канал) максимальная концентрация свободного морфина в плазме 100 нг/мл в интервале 2–5 мин уменьшается до 60 нг/мл в течение 1–1,5 ч и до 15–10 нг/мл через 2–4 ч. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2–20 мин и затем остается неизменной по крайней мере до 4 ч.

Распределение.

Распределяется морфин в основном в органы: почки, печень, легкие, селезенку и мозг. Процесс протекает очень быстро: через 6 мин после внутривенного введения в системе циркуляции остается только 7% введенной дозы морфина. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Его концентрация в мозге в 2–5 раз выше, чем в крови. Повышенные концентрации морфина также найдены в легких, печени, мышцах, желчи и миокарде.

Основные метаболиты.

Морфин–3–О–глюкуронид (М3Г)	65–75%
Морфин–3–О–сульфат	5–10%
Морфин–6–О–глюкуронид (М6Г)	0,3–33%
Морфин свободный (м)	2–12%
Норморфин свободный (нм)	1%
Норморфин глюкуронид (НМГ)	3–4%

Основной механизм метаболизма – конъюгация в печени и в меньшей степени в стенках кишечника. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4.

Основной метаболит: морфин–3–глюкуронид является основной фармакологически неактивной формой выведения морфина. морфин–6–глюкуронид – фармакологически активен. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1–2 ч после приема 1:3, а в интервале 9–72 ч 1:17. Соотношение морфин–3–глюкуронид: морфин–6–глюкуронид составляет примерно 7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различные времена «полужизни» в плазме, T_½ для М3Г составляет 16,8, а для М6Г – 6,0, что отражает различие в скорости элиминирования. Элиминирование М3Г протекает гораздо медленнее, чем М6Г.

Рис. 3. Взаимные превращения опиатов при метаболизме.

Кроме указанных выше, в следовых коладестрах образуются метаболиты:

■ N–оксид.

■ морфин–3,6–диглюкуронид.

Кодеин не является метаболитом морфина, но может присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный алкалоид.

Выведение.

За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч – 64–90%, через 72–100 ч в моче определяют лишь следы морфина. Концентрация М, измеренная в 2000 образцах мочи наркоманов, составляет 0–750 нг/мл.

После внутримышечного введения 20 мг морфина пик концентрации в моче свободного и конъюгированного морфина достигается через 4–9 ч. В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25–34% общего морфина, спустя 12 ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина – 58,6% дозы. Время полувыведения T_½ составляет соответственно для свободного и связанного морфина 3,6–6,6 и 7,9–8,2 ч. В табл. 1 приведены параметры, характеризующие выведение морфина после внутримышечного введения.

Таблица 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл.

Пациент – хронический потребитель героина, доза 20 мг морфина ВМ.

Время отбора пробы, ч	Морфин свободный	Морфин общий
1,2	2123	8006
4,2	5254	44843
8,8	1598	23010
11,6	228	4335
24	157	2579
36	100	1640
48	40	62760
60	–	112
72	–	54
84	–	0

Морфин–6–глюкуронид.

Морфин–6–глюкуронид (М6Г) – активный метаболит морфина, превышает анальгетическую активность морфина в 4 раза. При дозе 1 мг М6Г вызываемое им анальгетическое действие длится более 7 ч. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4–6 раз при оральном приеме.

Накопление М6Г при терапии морфином при ослабленной ренальной функции у пациентов может привести к летальному исходу. В этом случае концентрация в плазме свободного морфина несколько, а М6Г значительно превышает обычные значения при терапии (нг/мл): морфин своб. – 76–102, М6Г – 4500–13000.

Содержание морфина в волосах.

Содержание морфина в волосах лица спустя 11 дней после получения 20 мг морфина ВМ составило 1,3 нг/мг, а после дополнительного введения 10 мг спустя 7 дней после первой дозы – менее 1,0 нг/мг. Соответствующие максимальные концентрации морфина в плазме, слюне и моче для первой и второй инъекций составляют: 150,2 и 66,1 нг/мл (через 0,25–0,5 ч после введения), 37,8 и 10,8 нг/мл (через 0,5 ч), 2423,5 и 1058,8 нг/мл (через 1 ч).

Содержание морфина в организме при фатальных случаях.

При смертельном исходе в результате приема сверхдоз морфина концентрация исходного соединения в биожидкостях (мкг/мл) или органах (мкг/г):

кровь (n=10)	0,2–2,3
плазма (среднее из n=60)	0,521
моча (n=10)	14–81
печень	0,4–18

В случае отравления 110 мг морфина, приведшего к длительной коме, максимальная концентрация морфина в плазме 92,3 нг/мл достигалась через 1 ч после приема, спустя 48 ч морфин в плазме отсутствовал, а концентрация М3Г и М6Г – стала максимальна: 6050 и 630 нг/мл, соответственно. В результате лечения диализом эти значения снизились до 250 и 21 нг/мл соответственно, при которых состояние комы было преодолено.

Время детектирования морфина в моче.

Среднее время детектирования общего морфина в моче при уровне порога значимости результата (ПЗР, cut–off), принятого между народными организациями для опиатов 300 нг/мл, составляет 45 ч, при величине 40 нг/мл – 80 ч. Для определения свободного морфина методом ГХ/МС с пределом детектирования 15 нг/мл – 50 ч.

Поступление морфина и кодеина с едой.

Морфин и кодеин могут определяться в моче после употребления в пищу различных продуктов, содержащих маковое семя в качестве приправы, или кондитерских изделий с маком. Эти случаи следует дифференцировать с нелегальным приемом опия или морфина. Так, предложено использовать в качестве доказательства употребления в пищу семян мака присутствие в моче алкалоида опия тебаина. Его концентрация в моче после употребления в пищу 11 г мака от 2 до 81 нг/мл, в то время как при введении «уличных» препаратов героина и приеме внутрь лекарственных препаратов кодеина или морфина тебаин в моче не был обнаружен.

В среднем содержание морфина в маковых семенах – от 20 до 200 мкг/г, кодеина – от 2 до 80 мкг/г. Максимальные концентрации достигаются в интервале 2–5 ч после еды и медленно уменьшаются в период 24–48 ч до уровня предела детектирования. Иммунными методами опиаты могут детектироваться в моче вплоть до 60 ч после употребления в пищу изделий, содержащих мак. В табл. 2 приведены максимальные значения концентраций опиатов в моче, определяемые в этих случаях.

Таблица 2. Концентрация морфина и кодеина в моче после употребления маковых семян в качестве пищи.

№	Содержание в маке, мкг/г	Доза мака, г	Максимальная концентрация в моче, нг/мл
Морфин	Кодеин	Морфин	Кодеин
1	100	–	100	305	.
2	200	–	150	18000
3	960	80	5	2797	214
4	–	–	–	1481	75
5	18,6	2,5	70	3300
6	294	14	40	2635	45
7	106	3,8	200	860	358
8	108	–	15	2010	78

Употребление семян мака, обработанных уксусом (5% уксусная кислота) с последующим выстаиванием при комнатной температуре в течение 24 ч или нагреванием в течение 30 мин при 150 °С, не приводило к появлению в моче 6–моноацетилморфина (40).

Героин, диацетилморфин.

Фармакокинетические параметры диацетилморфина (ДАМ): полужизнь в плазме T_½= 9 мин (по другим данным 3–7 мин).

После ВВ максимальная концентрация ДАМ в плазме достигается за 1–2 мин и в последующие 10 мин быстро уменьшается благодаря метаболизму и депонированию в ткани. В последующие 12 ч в плазме сохраняются низкие уровни концентраций ДАМ. Вследствие меньшей полярности и высокой липидной и мембранной растворимости всасывание быстрее, чем морфина. По тем же причинам ДАМ легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Достигая мозга, героин превращается в морфин, отвечая таким образом за транспорт морфина к мозгу.

Диацетилморфин быстро метаболизируется в крови до 6–моноацетилморфина (6–МАМ), за 10–12 мин биотрансформация проходит полностью. Далее 6–МАМ быстро покидает кровяное русло и деацетилируется (в основном в печени и частично в мозге) медленно до морфина, так что превращение заканчивается в течение нескольких часов. Период полувыведения из плазмы T_½ – 38 мин. Морфин конъюгируется, превращаясь, главным образом, в неактивный метаболит М3Г и в меньшей степени в активный М6Г.

Основные метаболиты.

■ 6–Моноацетилморфин (6–МАМ).

■ Морфин (м).

■ Морфин–3–глюкуронид (М3Г).

■ Морфин–6–глюкуронид (М6Г).

Следовые метаболиты.

■ норморфин.

■ норморфин–глюкуронид.

■ 6–ацетилморфин–глюкуронид.

■ морфин–3,6–диглюкуронид.

■ дигидроморфинон и др.

Соотношение свободного и конъюгированного морфина около 1:9. При внутривенном введении 200 мг героина максимальная концентрация в плазме через I мин составляет (нг/мл): ДАМ – 1490, 6–МАМ – 3410, за 2 мин эти значения уменьшаются до 814 (ДАМ) и 1887 (6–МАМ) нг/мл. Спустя 6 мин концентрация морфина максимальна и составляет 166 нг/мл. Конъюгаты морфина достигают максимального содержания спустя 15 мин после введения: преобладающий и долгоживущий метаболит М3Г – 3850 и активный М6Г – 399 нг/мл.

В течение 24–96 ч с мочой выводится около 80% дозы героина. В первые 8 ч выделяется 48% дозы, из которых 7% составляет морфин свободный. К 96 ч выводится 79% дозы. T_½ элиминирования свободного 6–МАМ 1,3 ч, морфина свободного – 3,6–6,6 ч, морфина конъюгированного – 7,9–8,2 ч. Менее 3% дозы выводится желчью в двенадцатиперстную кишку. Благодаря бета–глюкуронидазной активности кишечной флоры и слизистых, в небольшой степени конъюгаты распадаются до свободного морфина, который реабсорбируется и участвует в энтерогепатитной рециркуляции. Выведение отдельных метаболитов за 24 ч в процентах дозы после приема 10 мг/кг героина, разделенных на 4 приема, приведено ниже (в скобках даны средние величины):

Диацетилморфин (ДАМ)	0,05–0,5% (0,1%)
Морфин–3–глюкуронид (М3Г)	50–60% (38,2%)
Морфин (М)	5–7% (4,2%)
6–моноацетилморфин (6–МАМ)	0,2–1,7% (1,3%)
Норморфин (нм) общий	2,8–4%
6–МАМ + 6–МАМ–3–глюкуронид	менее 5%.

Таблица 3. Сравнение концентрации метаболитов в плазме при курении и внутривенном введении героина, нг/мл.

Пациент А, курение: доза 10,5 мг героина основания, внутривенное введение: доза 10 мг героина гидрохлорида, плазма не гидролизована.

Время	Курение	Внутривенное введение
Мин	Героин	6–МАМ	Морфин	Героин	6–МАМ	Морфин
2	299	140	56	72	15,9	0
5	82	58	39,6	64	39,5	16,1
10	11,9	27,9	28,1	14	20,7	12,5
15	3,9	19,5	21,9	4,3	14,1	11,6
30	0	7,6	19,4	1,0	7.1	10,8
60	0	2,5	13,9	0	2,8	10,3
120	0	0	9,5	0	0	7,8
240	0	0	0	0	0	4,3
480	0	0	0	0	0	1,9
720	0	0	0	0	0	1,3
1440	0	0	0	0	0	0

Фармакокинетика при курении и внутривенном введении носит сходный характер. При курении (3–10 мг героина–основания, два пациента, каждый по три различных дозы) и внутривенном введении (3–20 мг героина гидрохлорида в 2 мл физиологического раствора, два пациента, каждый по три различных дозы) максимальная концентрация в плазме для ДАМ, 6–МАМ и морфина достигается в интервале от 2 до 5 мин. Значения максимальных концентраций при курении изменяются в интервале (нг/мл): ДАМ – 16,7–299, 6–МАМ – 14–140, М – 25–56 и при внутривенном ведении: ДАМ – 42–401. 6–МАМ – 28,6–312 и М – 8,4–105. Через 15–30 мин после сеанса курения или инъекции ДАМ не детектируется, а 6–МАМ определяется в течение 1–2 ч. Морфин после курения может быть определен в течение 2 ч, а после инъекции до 12 ч. Данные для одного человека приведены в табл. 3.

При интраназальном и внутримышечном введении 6 или 12 мг героина шести добровольцам показано, что фармакинетические закономерности в основном подобны, хотя при внутримышечном введении (ВМ) концентрации свободного и связанного морфина, как и 6–МАМ, выше, чем при интраназальном (ИН). Максимальная концентрация в моче общего и свободного морфина и 6–МАМ достигается за 4–6 ч и составляет в среднем 2821 нг/мл (интервал 1628–3455) (ИН, 6 мг героина); 6371 нг/мл (интервал 3085–10 425) (ИН, 12 мг героина) и 3892 нг/мл (интервал 1869–6117) (ВМ, 6 мг героина). Средние значения концентрации свободного морфина и 6–МАМ (нг/мл): 364 и 34 (ИН, 6 мг героина); 1174 и 73 (ИН, 12 мг героина), 789 и 118 (ВМ, 6 мг героина). Общий морфин может быть определен в моче в период времени 24–36 ч, 6–МАМ – в течение 2–3 ч. Времена «полувыведения» T_½, рассчитанные из этих данных, составляют для связанного морфина: 7,0–7,8, для свободного морфина 5,9–7,0. В виде связанного морфина выводится от 31,4 до 33,9% дозы, свободного морфина 2,4–7,7%, 6–МАМ 0,1–0,4%.

В крови и моче живых водителей автотранспорта, подозреваемых в употреблении героина (дозы и время приема не известны), концентрации метаболитов меняются в широких пределах (см. табл.4). В табл. 5 приведены значения концентраций метаболитов героина, выводимых с мочой.

Метаболит героина – 6–МАМ.

Диацетилморфин (ДАМ)–липидорастворимое “пролекарство”, обеспечивающее доставку (за 10–15 сек после внутривенного введения) и накопление 6–МАМ и морфина в ткани мозга. 6–Моноацетилморфин – основной метаболит героина, посредством которого осуществляется анальгетическое и наркотическое действие героина (морфин – второй метаболит, выполняющий в организме ту же функцию).

Таблица 4. Концентрация метаболитов в биожидкостях водителей автотранспорта, употреблявших героин, нг/мл.

БЖ – биожидкость, К – кровь, М – моча.

№	БЖ	М3Г	М6Г	М	К	К6Г	6–МАМ
1	Кр	32	15	4	н.д.	н.д.	следы
1	Мч	89	60	18	н.д.	н.д.	4
2	Кр	84	16	9	н.д.	н.д.	н.д.
2	Мч	2600	1280	290	48	н.д.	32
3	Кр	153	120	25	95	530	3
3	Мч	9900	2500	1600	450	2600	320
4	Кр	190	32	5	н.д.	н.д.	н.д.
4	Мч	463	146	19	н.д.	6	н.д.
5	Кр	397	117	153	н.д.	17	н.д.

Н.д. – при данной величине предел обнаружения не детектируется.

Таблица 5. Концентрация метаболитов героина в моче, нг/мл.

Разовая доза героина ВМ, 6 мг, пациент Q.

Время отбора пробы, час	6–МАМ	Морфин–общий	Морфин–свободный
2,8	206	7322	1201
3,8	10,6	1433	149
6,6	1.6	1234	107
7,4	0	1062	84
9,4	0	311	28
24	0	229	28
36	0	110	0
48	0	66	15
60	0	0	0

6–МАМ – единственный метаболит, свойственный только героину, и поэтому является «маркером» употребления героина и отличия от потребления морфина или кодеина. Кроме того, количество 6–МАМ в моче может указывать на недавний (в течение 24 часов) прием героина. Полужизнь в плазме T_½ 6–МАМ составляет 38 мин (для ДАМ – 9 мин). 6–МАМ быстро выводится и время определения его в биожидкостях невелико: 2–8 ч, в то время как для морфина свободного и конъюгированного период определения в моче в среднем – до 24 и 48 ч, соответственно (ПЗР=100 нг/мл). Интервал концентраций 6–МАМ в моче после внутримышечного введения 3–6 мг героина (6 человек) составляет 42–236 нг /мл в период от 1 до 3,4 ч и 0,8–30 нг/мл в период от 3,4 до 7 ч.

Сделана попытка выработать статистический критерий на основе значений концентраций общего кодеина и общего морфина в моче для оценки вероятности присутствия 6–МАМ, т.е. использования героина. По результатам анализа 100 проб мочи живых лиц, употреблявших героин, составлены два массива данных. Первый объединяет пробы (71 образец), в которых присутствуют: общий морфин в интервале 1580–296 750 нг/мл, общий кодеин в интервале 144–71800 нг/мл и 6–МАМ в интервале 9–7700 нг/мл. Во второй массив входят остальные 29 образцов, в которых обнаружены только кодеин и морфин.

Предложен статистический критерий, при выполнении которого с высокой вероятностью можно ожидать появления в моче 6–МАМ:

■ концентрация общего морфина должна превышать 5000 нг/мл.

■ отношение концентрации общего кодеина к концентрации общего морфина должно быть ниже 0,125.

Данные табл. 5 подтверждают, что в небольшой (до 3 ч) период времени после употребления героина количество 6–МАМ в моче может быть значительно, однако затем его концентрация резко снижается, что затрудняет подтверждение факта употребления героина при анализе.

Активный метаболит героина – морфин–6–глюкуронид.

Морфин–6–глюкуронид (М6Г) – активный метаболит героина, чье анальгетическое и токсическое действие проявляется и при клиническом применении морфина (см. ранее). В табл. 6 приведены значения концентрации М, М3Г и М6Г в сыворотке крови двадцати героиновых наркоманов и для десяти случаев смерти от передозировки героина. Содержание М6Г в фатальных случаях выше, чем для живых лиц, употребляющих героин. Это может быть связано с относительно коротким периодом времени между приемом наркотика и смертью (так называемая «быстрая смерть»), когда образование глюкуронидов превышает их выведение. Низкая величина отношения концентрации М6Г/М (менее двух) в фатальных случаях указывает, что при соответствующей концентрации морфина процесс перераспределения все еще продолжается и смерть можно отнести к категории «быстрой».

Таблица 6. Содержание метаболитов героина в сыворотке крови живых лиц и погибших в результате передозировки героина, нг/мл.

Метаболиты	Живые лица, n=20	Погибшие от передозировки, n=7
интервальное значение	среднее	интервальное значение	среднее
морфии (М)	5–171	26	232–1700	665
М6Г	26–321	116	316–2300	780
М3Г	65–1300	411	481–5800	1862
М6Г/М	1,41–38,58	7,80	0,34–2,85	1.20
М3Г/м	5,35–101,00	19,89	1,11–7,76	2.52
М6Г/М3Г	0,11–1.63	0.42	0.23–0.78	0.49

Содержание героина и метаболитов в слюне и поте.

Содержание ДАМ, 6–МАМ и морфина в слюне исследовано для двух добровольцев при разных путях введения: внутривенном (2,6–10,5 мг героина–основания) и при курении (3–20 мг героина–гидрохлорида). 6–МАМ и морфин обнаружены в слюне, начиная с 2 мин после введения в обоих случаях. Пик концентрации ДАМ достигается через 2–5 мин после ВВ и через 2 мин после начала курения. Значения максимальных концентраций ДАМ в слюне зависят от дозы и способа введения и составляют: для ВВ от 6 (10 мг героина) до 30 (12 мг) нг/мл; для курения от 3534 (2,6 мг героина) до 20 580 (5,2 мг) нг/мл. Значительное превышение концентрации ДАМ при курении связывают с сорбцией героина в ротовой полости. Кроме того, в этом случае уменьшение концентрации ДАМ до 15 нг/мл в течение 1 ч и до 1 нг/мл в течение следующих 2–24 ч происходит более медленно, чем это установлено для ВВ, когда в пределах 1 ч концентрация ДАМ падает примерно до 1 нг/мл.

“Полужизнь” ДАМ в слюне выше, чем в крови, при курении в 14–60 раз, при ВВ в 2–208 раз.

Начиная с 2 мин в слюне определяется метаболит 6–МАМ, максимальная концентрация которого для курения: 640–3577 нг/мл (2 мин) и для ВВ: 18–141 нг/мл (2–10 мин), соответственно. Далее содержание 6–МАМ, резко падает и, начиная с 0,5–8 ч при курении и 1–4 ч при ВВ, он не детектируется.

Морфин содержится в слюне в гораздо более низких количествах, но, как и для ДАМ и 6–МАМ, после курения содержание выше: 6–142 нг/мл (в максимуме). Низкие концентрации морфина в слюне после ВВ: 5–15 нг/мл к тому же обнаруживаются только в интервале 10–120 мин, а при небольших дозах (3–5 мг героина) не обнаруживаются вовсе. По сравнению с уровнями ДАМ и 6–МАМ в плазме (см. табл. 3) их концентрации в слюне после курения героина значительно выше, что может быть использовано при выборе объекта исследования.

Время; в течение которого ДАМ может быть обнаружен в слюне: 60 мин (в плазме 15–30 мин), 6–МАМ: 0,5–8 ч (в плазме 2 ч) при обоих способах введения. Морфин детектируется в слюне в течение 10–12 ч (в плазме 2 ч), но только после курения.

Из других так называемых «нетрадиционных объектов» исследования может быть использован пот. Пот является удобной биологической матрицей для определения опиатов и других наркотиков из–за простоты сбора, гигиеничности и отсутствия инвазии. Его собирают с помощью различных сорбирующих материалов, которые крепятся к коже посредством пластыря. В коммерческой продаже существуют пластыри с разной площадью сорбирующего участка – коллектора пота, в частности, «Pharm–Chekf (Rhaernchem Laboratory, Menlo Park, CA). Обычно на какой–либо участок тела ставится несколько пластырей, которые затем снимаются поочередно через некоторый период времени для анализа. В поте героиновых наркоманов (20 человек), собранном с помощью пластырей в течение 5 дней, определены опиаты и другие наркотики (нг/пластырь): ДАМ 37–175,6–МАМ 60–2386, кодеин 36–4918, морфин 21–271. При приеме бупренорфина (доза от 0,4 до 6,0 мг) с потом выводится от 13 до 153,2 нг/ пластырь (для 20 пациентов). При получении 20 мг героина в интервале 0–24 ч выделяется 533 нг ДАМ и 5,7 нг 6–МАМ, 0–48 ч – 47,3 нг ДАМ и 7,4 нг 6–МАМ 0–72 ч – 17,3 нг ДАМ и 38,5 нг 6–МАМ, 0–120 ч – 22,2 нг ДАМ и 31,3 нг 6–МАМ Морфин в этих образцах не обнаружен. Но в поте 17 героиновых наркоманов детектируются ДАМ и оба метаболита: 6–МАМ и морфин в вариабельных количествах (нг на пластырь): ДАМ от 2 до 4, 0,6–МАМ от 2,1 до 441, морфин от 6 до 156,2 [Cone E.J. et al. J.AnalytToxic 1994, 18298–305].

Содержание героина и метаболитов в волосах.

Интервальные значения концентраций ДАМ и метаболитов в волосах наркоманов (нг/мг): ДАМ (n=38) – 0,045–53,14; 6–МАМ (n=141) – 0,045–53,14; морфин (n=87) – 0,011–7,8. Для 20 наркоманов–хроников, длительное время употреблявших героин, определены следующие средние значения (нг/ мг волос): ДАМ 0,17 (определен только в 7 образцах из 20); 6–МАМ 90,0; морфин 0,26; кодеин 0,18 (определен только в 15 образцах из 20) Контролируемое изучение распределения героина в волосах с участием 20 добровольцев в условиях внутривенного введения 30–800 мг/день героина, разделенных на 2–3 приема, показало влияние индивидуальных различий на процесс накопления ДАМ и метаболитов в волосах. При общей дозе 14 620–71 540 мг героина в течение 100 дней роста волос в сегменте 4 см определены: ДАМ в диапазоне 0–4,53 нг/мг волос, 6–МАМ – от 0,38 до 10,11 нг/мг, морфин – от 0,71 до 5,20 нг/мг. При этом у трех пациентов из 20 основным компонентом опиатов в волосах являлся ДАМ, в 15 – 6–МАМ и только в двух – мор? фин. Корреляции между введенной дозой героина и суммарной концентрацией опиатов в волосах не установлено (коэффициент корреляции 0,346).

Содержание опиатов в меконии новорожденных.

Организм плода и новорожденных, чьи матери в процессе беременности или кормления употребляли наркотические средства, содержат их в вариабельных количествах. Сами наркотики и их метаболиты достигают плода, проникая через плацентарный барьер из организма матери, а также связываясь посредством белкового связывания с белками околоплодной жидкости. Для выяснения, подвергался ли плод воздействию наркотиков, в настоящее время предпочтительно используют в качестве объекта исследования не мочу, а меконий. Меконий – это первородный кал. новорожденного, выделяемый на 1–5–й день после рождения. Меконий начинает формироваться примерно е 16–й недели беременности. В его состав входят вода, соли, желчные кислоты, мукополисахариды, липиды, белки, элементы крови, энзимы, а также эпителиальные клетки. Соединения, подвергшиеся метаболизму в печени плода, далее выводятся в мочу и желчь. Из мочи они вновь возвращаются в околоплодную жидкость, участвуя в процессе рециркуляции» в то время как в составе желчи наркотики и метаболиты достигают мекония и там сохраняются. Таким образом, меконий аккумулирует соединения, действию которых подвергался организм плода в процессе вынашивания, и их концентрация в этом случае значительно превышает концентрацию в моче. При употреблении матерью героина или морфина в меконии ребенка обнаруживают свободный и конъюгированный морфин, а также кодеин.

Содержание опиатов в организме умерших в результате передозировки героина.

В случае смертельного исхода в результате введения сверхдозы героина интервальные (n=403) концентрации метаболитов в биожидкостях (нг/мл) и органах (мкг/г) имеют следующие значения:

кровь:
морфин общий	0–3300
морфин общий	50–4400
кодеин свободный (примесь)	10–221
6–МАМ	0–83
морфин–6–глюкуронид	316–2300
морфин–3–глюкуронид	481–5800
моча:
ДАМ	0–97
6–МАМ	5,6–2756
морфин общий	100–120 000
желчь:
морфин общий	5000–175 260
кодеин	250
органы:
морфин общий (почки	0,7–1,51
(печень)	0,35–0,66
(мозг)	0,02–0,60
(лимфоузлы	>1) 0,2–8,7
СМЖ:
морфин общий	20–140

В табл. 7 приведено содержание опиатов в организме человека, погибшего в результате инъекции героина.

Количество 6–МАМ выше в тканях с меньшей гидролитической активностью (мозг, селезёнка, СМЖ), чем в тканях с высокой гидролитической активностью (печень, легкие, почки). Содержание 6–МАМ в стекловидном теле в 41 образце из 223 «положительных» по иммунному анализу: от 10 до 125 нг/мл. Помимо 6–МАМ, в стекловидном теле определены кодеин и морфин в различных соотношениях.

Для семи случаев смерти в результате передозировки героина усредненные концентрации метаболитов в крови (бедренная вена) (нг/мл): М3Г – 432, М6Г – 165, М – 245, К – 19, К6Г – 333, 6–МАМ – 33. Достаточно высокие уровни содержания кодеина связаны с метаболизмом ацетил кодеина, который в вариабельных количествах присутствует во многих образцах героина, производимого из морфина–сырца и опия, но особенно из маковой соломы. Для 21 жертвы передозировки героина приведены аналогичные величины содержания метаболитов в крови (нг/мл): М от 8 до 1539, М3Г от 111 до 941, М6Г от 32 до 332, 6–МАМ от 0 до 73. Те же соединения определены в спинномозговой жидкости (СМЖ) (11 образцов из 21), в моче (6 образцов) и стекловидном теле (12 образцов). В СМЖ концентрации М, М3Г и М6Г ниже, чем в крови. Еще ниже концентрации в стекловидном теле. Для 16 жертв передозировки героина или морфина (внутривенные инъекции) концентрация морфина в СМЖ 20–140 нг/мл, а в крови 17–920 нг/мл. Отношение концентрации морфина СМЖ/кровь изменяется в широком диапазоне от 0,18 до 1,82.

Таблица 7. Содержание диацетилморфина и метаболитов в организме человека, погибшего в результате передозировки героина. нг/мл или нг/г.

Орган	ДАМ	6–МАМ	Морфин
кровь	0	16,2	81,7
моча	71	848	655
СМЖ	0	38,5	36,6
печень	0	следы	90,6
почки	0	следы	358,5
легкие	0	3,5	285,1
мозг	0	53,6	88,5
селезенка	0	124,9	244,8
место инъекции	130	3656,7	1088,3
волосы головы	0	0,10	0,07

Таблица 8. Опиаты в организме матери и плода после смерти от передозировки героина, мкг/г. н.д. – не детектированы при данном пределе обнаружения анализа.

Образец	Морфин	6–МАМ	ДАМ	Кодеин
Мать	Плод	Мать	Плод	Мать	Плод	Мать	Плод
кровь	1,8	0,71	0,25	0,036	н.д.	н.д.	0,097	0,027
желчь	24	5,55	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	0,03	0,019
почки	н.д.	2,81	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	0,12
моча	14	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.	н.д.
волосы 0–1 см	8,1	3,97	3,28	11,77	4,18	2,5	1,25	следы
мозжечок	2,09	1,17	0,02	0,01	Н.Д.	Н.Д.	0,014	0,026

В табл. 8 приведены сравнительные концентрации опиатов в материнском организме и организме плода в случае смерти беременных женщин, вызванной передозировкой героина.

В табл. 9 приведены концентрации опиатов в крови шести лиц, погибших в результате передозировки героина. Высокое содержание кодеина в некоторых пробах указывает на высокий уровень ацетилкодеина в исходном героине и на возможность его получения из экстракционного опия или экстрактов травы мака.

Таблица 9. Содержание морфина, кодеина и 6–МАМ в крови погибших от передозировки героина. Нг/г.

Субъект	Морфин	Кодеин	6–МАМ
1	250	151	3,5
2	1592	221	2,0
3	1452	142	3,0
4	243	10	4,6
5	463	48	1,6
6	835	50	6,1
Среднее	805	104	3,5

Содержание свободного и связанного морфина в крови в заметной степени зависит от места взятия пробы на анализ. В зависимости от различных условий (дозы героина, времени с момента смерти, индивидуальных особенностей организма) количественные данные сильно варьируют. Так по данным, при концентрации свободного морфина в центральной системе кровообращения выше 0,3 мг/л, его содержание в периферической системе примерно вдвое ниже. В другом исследовании концентрация свободного морфина в крови центральной системы в 2–3 раза ниже, чем в крови периферической (табл.10). Из приведенных данных следует, что значительные количества общего морфина аккумулируются в печени, легких и почках, а также жидкости перикарда. Доля свободного морфина от общего особенно высока (68–99%) в крови, тканях мозга, сердечной мышце, селезенке, почках и бедренной мышце. В тканях с высокой метаболитической активностью (печени и легких) морфин в значительной степени содержится в конъюгированном виде и доля свободного морфина составляет 34–50%. В моче на долю конъюгатов приходится более 70%. Быстрая экскреция глюкуронидов морфина из почечной ткани в мочу ведет к накоплению в почках свободного морфина (94% от общего морфина). Концентрации свободного морфина в СМЖ и мозговой ткани очень близки, но конъюгаты морфина в мозге в отличие от СМЖ не аккумулируются. Это может быть связано с затруднениями в преодолении барьера кровь–мозг или СМЖ–мозг глюкуронидами морфина.

Таблица 10. Концентрация морфина и 6–МАМ в биожидкостях (нг/мл) и тканях (нг/г)(случай самоотравления в результате введения сверхдозы героина)н.д. – не детектирован при данном пределе обнаружения анализа.

Образец	Мсвоб.	Мобщ.	6–МАМ	%Мсвоб.
Кровь, лев. жел. сердца	800	1170	н.д.	68,4
Кровь, прав. жел. сердца	464	534	Н.Д.	86,9
Кровь правой бедр. вены	1350	1570	Н.Д.	86,0
Жидкость перикарда	757	1500	Н.Д.	50,5
СМЖ	364	960	н.д.	37,8
Моча	435	1680	417	25,9
Головной мозг	336	340	н.д.	98,8
Мышца сердца	669	848	и.я.	78,9
Легкие	1140	2270	н.д.	50,2
Печень	1440	4200	н.д.	34,3
Селезенка	700	956	н.д.	73,2
Правая почка	1790	1900	н.д.	94,2
Правая мышца бедра	736	992	н.д.	74,2
Содержимое желудка	1200	5220	78	23,0

В качестве образца выбора для оценки величины отношения концентраций свободного и общего морфина при отсутствии образцов крови рекомендуется ткань мышцы бедра. Эта ткань устойчива к бактериальной инвазии и характеризуется слабой диффузией морфина в период после смерти.

Специальными исследованиями 32 случаев в интервале 3–37 ч после момента смерти (Т1), вызванной передозировкой героина, было показано, что морфин в течение последующих 3–43 ч (Т2) не перераспределяется из тканей в кровяное русло центральной или периферической систем. Концентрация морфина в крови центральной системы (желудочковая кровь) в момент Т1: 0,008–0,836, в момент Т2: 0,010–0,732 мг/л, в крови периферической системы (бедренная кровь) в момент Т1: 0,006–1,28, в момент Т2: 0,007–1,61 мг/л.

В зависимости от интервала времени между введением наркотика и моментом смерти условно различают так называемую “быструю”, или “внезапную” (наступающую вслед за введением героина с небольшим интервалом) и «задержанную», или «отложенную» смерть. «Быстрая» смерть по сравнению с «задержанной» характеризуется следующими закономерностями:

■ средние концентрации метаболитов морфина свободного, морфина общего и 6–МАМ в крови выше.

■ средние концентрации тех же метаболитов в моче ниже.

■ отношение концентрации морфина свободного к общей концентрации морфина в крови выше.

■ более высокая вероятность детектировать 6–МАМ в крови.

■ меньшая вероятность обнаружить ДАМ в моче.

Для «быстрой» смерти доля морфина свободного от общего составляет в крови в среднем 76,1 % (интервал от 50 до 100%, п–44), для «задержанной» – 31 % (интервал от 20 до 40%, n=8), т.е. в случае “быстрой” смерти морфин в крови присутствует в основном в свободном, а в случае “задержанной” – в связанном виде.

В табл. 11 приведены концентрации опиатов в крови и моче для обеих категорий смертей, наступивших в результате передозировки героина спустя 15 мин и несколько часов соответственно.

Таблица 11. Концентрации героина и метаболитов, характеризующих различие «быстрой» (Б.С.) и «задержанной» (З.С.) смерти в результате передозировки героина. Нг/мл.

n	кровь	моча
ДАМ	6–МАМ	М	ДАМ	6–МАМ	М
Б.С.	1	0	2,3	87,5	0	145,6	184,6
Б.С.	2	0	5,8	138,5	0	110,9	43,0
Б.С.	3	0	1,4	95,9	0	5,6	332.7
Б.С.	4	0	5,9	619,0	8,5	356	1024
Б.С.	5	0	24,4	95,1	0	11,8	1061
Б.С.	6	0	82,9	1277,0	5,0	15,0	5,2
Б.С.	7	0	0	88,6	0	88,1	2795
Б.С.	8	0	28,1	481,9	6,3	43,8	6,5
Б.С.	среднее	0	18,9	360,4	2,5	196,2	681,5
З.С.	1	0	9,9	100,2	8,3	259	705
З.С.	2	0	29,8	117,6	14,5	96,4	30,4
З.С.	3	0	1.4	41,8	3,2	312	3412
З.С.	4	0	0	121,1	5,8	278	1570
З.С.	5	0	6,0	131,1	4,7	398	1301
З.С.	6	0	0	145,7	83,9	2756	9500
З.С.	7	0	0	71,6	90,3	1357	2380
З.С.	среднее	0	6,7	104,2	30,1	779,5	2699,8

Кодеин.

Фармакокинетические параметры: период полуэлиминации 2–4 ч, объем распределения 3,5 л/кг, клиренс из плазмы 10–15 мл/мин/ кг, связывание с белками плазмы 7–25%.

Концентрации кодеина в плазме (мг/л) :

терапевтическая	(0,01–0,05) – (0,05–0,25)
токсическая	0,3–0,5
летальная	более 1,6.

После орального приема кодеин хорошо всасывается, биодоступность – 50%. Прием внутрь 15 мг кодеина приводит к следующим средним значениям концентраций исходного соединения в плазме (нг/ мл): через 2 ч после приема – 30, через 5 ч – 17. Пик эффекта достигается через 1 ч. Максимальная концентрация основного метаболита кодеина–6–глюкуронида в плазме после разового приема внутрь 25 мг кодеина изменяется в интервале 700–1670 нг/мл.

При увеличении дозы до 60 и 120 мг кодеина, принимаемой в клинических условиях наркоманами с длительным опытом употребления наркотиков (6–14 лет) в течение трех дней в неделю (попеременно с кокаином), максимальные концентрации кодеина в плазме через 1–2 ч после приема составили 17–271 (среднее 147) для низкой дозы и 184–739 (среднее 378) нг/мл для высокой. Снижение концентрации начинается через 4 ч и через 8 ч после приема она доходит до 1 нг/ мл. Кроме кодеина, определены метаболиты (в скобках приведена максимальная концентрация в нг/мл): норкодеин (57), морфин (11) и норморфин (12). Последние два метаболита присутствуют не во всех пробах плазмы. Через 24 ч элиминирование кодеина и метаболитов из плазмы заканчивается.

Мониторинг метаболитов кодеина в плазме в течение 24 ч был проведен после приема внутрь 25 и 50 мг кодеина тринадцатью участниками, никогда не принимавших каких–либо наркотиков. Определены кодеин, кодеин–6–глюкуронид (К6Г), морфин (М), морфин–6–глюкуронид (М6Г) и морфин–3–глюкуронид (М3Г). В табл. 12 приведены полученные данные. «Пиковые» концентрации всех соединений достигаются в одном временном интервале 1–2 ч. Наибольшее «пиковое» значение установлено для К6Г, а концентрация М3Г превышает значения для морфина и М6Г. Метаболиты К6Г, М3Г и М6Г имеют различные времена «полужизни» в плазме T_½, т.е. различные скорости элиминирования. М3Г элиминируется гораздо медленнее, чем К6Г, а морфин – медленнее, чем кодеин. Во всем временном вплоть до 24 ч после приема кодеина доминирует К6Г, но, начиная с этого времени, количество М3Г превышает количество всех соединений в плазме.

Таблица 12. Некоторые параметры кодеина и метаболитов в плазме. Средние значения для N=13 (в скобках приведены интервальные значения).

Параметр	Доза, мг	Кд	К6Г	М	М3Г	М6Г
Т (макс), ч	25	1.3 (0,5–4)	1,5 (0,65–4)	1,2 (0,5–4)	1,5 (0,6–4)	1,4 (0,7–4)
50	1,1 (0.5–2,2)	1.4 (0,7–2,3)	1,0 (0,5–2,2)	1,3 (0,7–2,2)	2,0 (0,9–6)
С (макс)., наномоль в литре	25	149 (42,6–250)	2131 (1470–3513)	4,2 (1,0–10,8)	79,7 (18,3–150)	14,5 (1,7–28,4)
50	310 (121–501)	4037 (1964–5757)	7,6 (1,5–25,3)	146 (22,9–333)	27,3 (3,5–53,5)
Т½, ч	25	2,1	3,9	4,0	16,8	6,0
50	2,0	4,0	1,9	8,4	8,5

Метаболизм.

Основные пути метаболизма в печени: конъюгирование, О–деметилирование до морфина и N–деметилирование до норкодеина.

Основные метаболиты: минорные метаболиты кодеина:

кодеин–6–глюкуронид (К6Г) – основная форма выведения	35–46%
кодеин (К) общий	40–70%
кодеин свободный	5–17%
морфин (М) свободный	1%
морфин–3–глюкуронид (М3Г)	5–13%
морфин общий	5–15%
норкодеин (НК) общий	10–20%
норкодеин свободный	4–8%,
норморфин (НМ) общий менее	1%

гидрокодон, норгидрокодон, дигидрокодеин, в сумме составляют

0,2–0,3%

Выведение.

За 24 ч выводится с мочой примерно 86% введенной дозы кодеина. После орального приема разовой дозы кодеина 60 мг в моче, собранной в период 0–6 ч, найдено (нг/мл): К6Г – 18 100, К – 4900, 38.

Таблица 13. Интервальные содержания кодеина и морфина в моче после приема кодеина–фосфата.

Пациент	Кодеин общий, нг/мл	Морфин общий, нг/мл	К/М
1	30–9500	30–510	0–30,5
2	20–16400	20–920	0,9–42,3
3	30–5800	40–350	0,7–19,7
4	40–13400	40–1430	0–12,4
5	70–9400	20–310	3,1–31,2
6	20–22200	20–350	0,8–20,9
7	20–32 000	80–630	0,2–51,7
8	20–19 500	20–1250	0,7–20,5
9	20–19 700	40–360	0,5–54,3
10	20–37300	30–690	0–55,7

Таблица 14. Содержание кодеина и морфина в моче после приема кодеина нг/мл.

Время, час	Субъект 1	Субъект 2	Субъект 3
Кодеин	Морфин	Кодеин	Морфин	Кодеин	Морфин
1	8534	1405	8175	947	6499	1030
2	6764	1671	4603	923	8563	1441
3	4294	1206	5678	2156	3221	657
4	5088	1494	5169	1971	3056	667
12	4605	1562	5120	2183	4431	1035
24	370	404	713	571	666	504
36	69	265	283	509	311	459
48	16	150	77	201	10	31
72	5	58	.	17	3	36
96	–	–	–	–	–	–

М3Г – 945, М6Г – 930, М – 47. После ВМ количество кодеина в моче примерно вдвое выше, чем при приеме внутрь.

В табл. 13 приведено содержание общего кодеина и общего морфина в моче после приема десятью добровольцами лекарственного средства кодеина–фосфата (1 таблетка, 22,6 мг кодеина основания). Анализ проводили для проб мочи от момента введения препарата до полного его выведения (до 42–72 ч). Отношение концентраций кодеина и морфина (К/М) представляет собой важный параметр, который используют для дифференцирования лекарственного приема кодеина от употребления опиатов с немедицинскими целями (см. далее).

В табл. 14 приведена концентрация В Моче кодеина и морфина для трех, человек, принявших внутрь разовую дозу кодеина 90 мг. Оба соединения детектируются в моче в течение 4 дней. В период др 12 ч после введения концентрация общего кодеина Превышала концентрацию общего морфина: отношение кодеин/морфин 1, но далее оно снижалось до 0,1 и морфин становился основным метаболитом.

Выведение кодеина с мочой в течение 96 ч в виде неизмененного соединениями метаболитов (морфина и норкодеина) после приема орально 25 и 50 мг кодеина тринадцатью здоровыми добровольцами изучено в клинических условиях. Было установлено, что с мочой выводится в среднем (% от принятой дозы): общий кодеин 65,8 и 57,5;; общий морфин 5,44 и 5,56; норкодеин 2,76 и 3,77 для низких и высоких доз соответственно. Отношение элиминированных количеств морфина и кодеина составляет от 2,3 до 23,3%;в среднем 9,8% для обеих доз. Времена полувыведения Т_½: для кодеина 3,48 и 3,71, для морфина 6,90 и 8,27 при дозах 25 и 50 мг соответственно. Эти данные указывают на более медленное элиминирование морфина по сравнению с кодеином (так же, как для метаболитов М3Г и К6Г в плазме, см. выше). В результате, начиная с некоторого времени после приема кодеина, концентрация общего морфина в моче начинает превышать концентрацию общего кодеина (в некоторых опытах величина отношения М/К доходит до трех). Эта трансформация приходится примерно на 30 ч независимо от дозы яри общем времени детектирования по иммунному скринингу 20–39 ч для дозы 25 мг и 30–62 ч для дозы 50 мг. Выполнение двух условий: величина отношения морфин/кодеин превышает 2, а концентрация кодеина более 5000 нг/мл – рассматривается авторами как твердое доказательство приема чистого кодеина и дифференцирование от нелегального употребления морфина или героина. Однако в трёх случаях из исследованных тринадцати содержание кодеина всегда превышало содержание морфина, что сопровождалось низкими уровнями концентрации свободной) морфина и глюкуронидов морфина в плазме. Эти отклонения объясняются индивидуальными особенностями организма, а именно генетически обусловленным слабым метаболизмом в. отношении Q–деметилирования кодеина в морфин.

Содержание кодеина в волосах.

После приема внутрь 120 мг кодеина–фосфата в волосах лица в интервале от 12 ч до 28 дней детектируется кодеин в среднем (n=2) 0,15 нг/мг волос. Ни один из метаболитов кодеина (морфин, норкодеин, норморфин, глюкурониды морфина и кодеина) не обнаружены. После внутримышечного введения двух доз кодеина 120 и 60 мг (с интервалом в неделю) содержание кодеина в волосах в интервале трех недель не выше 7 нг/мг. Соответствующие максимальные значения концентрации кодеина после первой и второй инъекций (нг/мл): в плазме 272,4 и 212,4; в слюне 307,6 и 183,9; в моче 325,1 и 1797,3. Из метаболитов найдены только следовые количества морфина в моче.

Как указывалось ранее (см. раздел, посвященный героину), пот используется в качестве биологической матрицы для анализа многих наркотических веществ, в том числе опиатов. После приема внутрь 90 мг кодеина тремя участниками исследования количество выделившегося с потом кодеина определено в период времени от 1 до 6 дней, пик содержания приходится на 12–24 ч. Динамика выделения кодеина в пот (N=3): 1,8–2,9 (1 ч после дозы), 26,1–101,8 (48 ч), 24,9–127,2 (144 ч) нг/пластырь. Наблюдалось два концентрационных максимума: в пределах 12–24 и 72–98 ч. Морфин в поте не обнаружен.

Содержание кодеина в верхнем слое эпидермиса (ороговевшие частички кожи) после приема внутрь 60 и 120 мг соответственно составляет 0–4,8 и 0,3–5,6 нг/мг (N=5, хронические наркоманы).

Содержание кодеина и метаболитов в случае смерти в результате передозировки кодеина.

В смертных случаях вследствие приема сверхдоз кодеина концентрации в биожидкостях (мкг/мл) или тканях (мкг/г) изменяются в следующих пределах (обобщенные данные по различным источникам).

Ткань	Вещество	Концентрация, мкг/мл
кровь	кодеин	0,1–48
морфин	0,1–0,7
моча	кодеин	3,2–370
морфин	0,1–70
желчь	кодеин	0,22–89
морфин	0,1–119
почки	кодеин	0,1–36,3
морфин	0,1–12.4
печень	кодеин	0,1–45
морфин	0,1–64

Дифференцирование лекарственного потребления кодеина и нелегального приема опиатов.

При употреблении кодеина в качестве лекарственного средства, как и при нелегальном приеме героина или морфина, в моче детектируется морфин, являющийся метаболитом как кодеина, так и диацетилморфина, или морфин вместе с кодеином, который может образоваться из ацетил кодеин а, присутствующего в героине–сырце. Кроме того, морфин и кодеин могут присутствовать в организме после употребления в пищу семян мака. Для дифференцирования лекарственного употребления чистого кодеина и нелегального приема опиатов предложены следующие подходы.

■ В случае приема терапевтических доз кодеина в интервале 0–20 ч в моче определяется метаболит норкодеин, при этом концентрация кодеина превышает концентрацию морфина. В интервале 20–40 ч концентрация морфина выше, чем концентрация кодеина, а норкодеин не детектируется (или в моче присутствует только основной метаболит морфин).

■ кодеин можно исключить как источник морфина, если выполняется два условия:

• отношение концентраций общего кодеина и общего морфина в моче меньше чем 0,5.

• концентрация морфина в моче превышает 200 нг/мл.

Стабильность.

Морфин свободный и Морфин конъюгированный стабильны в образцах мочи и крови в течение 10 дней хранения при температуре 4°С, 18–22°С и даже 37°С.

Концентрация общего морфина в моче (n=42, от 116 до 12679 нг/ мл) и кодеина (n=48, от 118 до 18 380 нг/мл) при хранении в замороженном состоянии при –20°С была стабильна в течение года (Dugan S. at al. J.Anal. Toxic 1994, 18:391–396).

По данным, содержание общего морфина и кодеина в моче снижается на 10–40% в течение 11 мес при хранении охлажденными до 4–8 С или замороженными при –15 С, при этом концентрация свободных морфина и кодеина незначительно, но постоянно возрастает. В комнатных условиях (25–30 °С) за 11 мес концентрация общего морфина в моче может уменьшиться на 70–100%, а концентрация свободного морфина меняется непредсказуемо (в зависимости от pH, наличия бактерий, концентрации конъюгатов), значительно увеличиваясь в некоторых образцах в интервале 30–90 дней хранения.

При хранении образцов печени процесс гидролиза Морфин конъюгированный → Морфин свободный не идет при 4°С, и полностью проходит за, время 10–дневного хранения при 18–22°С и 37°С. Ответственным за гидролиз считают остаточную активность фермента печени (глюкуронидазы) или некоторых бактериальных энзимов. Спонтанный гидролиз, по–видимому, обеспечивает малый вклад в процесс, поскольку превращение не зависит от величины pH.

Морфин–глюкуронид стабилен в трупе при комнатной температуре в течение 8–9 ч после смерти (возможно в течение нескольких дней).

6–МАМ в моче стабилен при 4°С и в диапазоне 18–22°С в течение 10 дней. При 37°С его содержание слабо уменьшается в течение 5 дней хранения. В условиях глубокого охлаждения при –17°С количество 6–МАМ неизменно в течение более 2 лет.