Глава 7. Фенциклидин, РСР.

РСР вместе с кетамином составляют группу диссоциативных анестетических галлюциногенов, действие которых на организм человека определяется взаимодействием с глутаминергическими рецепторами.

1–(1–Фенилциклогексил)–пиперидин (РСР, Фенциклидин) (CAS 77–10–1) был синтезирован как препарат для внутривенного наркоза во второй половине пятидесятых годов в США и под наименованием SERNYL внедрен в медицинскую практику. В отличие от опиатов он не дает угнетения сердечно–сосудистой деятельности или дыхания. Однако в процессе клинического применения были выявлены токсические побочные эффекты, включающие постоперационные галлюцинации, возбуждение, ментальные расстройства и депрессивные состояния, и, несмотря на хорошие терапевтические свойства, препарат был исключен из клинической практики. После непродолжительного применения в ветеринарии в 1960–е годы под названием SERNYLAN с 1979 г. производство лекарства было остановлено, РСР был изъят из обращения и запрещен для использования. Большая часть РСР, производимого в США (если не весь), поступает из подпольных лабораторий. В настоящее время он находится под международным контролем и включен в Список Постоянного Комитета по контролю наркотиков РФ как наркотическое средство.

РСР в нелегальной торговле: формы и способы употребления.

В нелегальном обороте РСР существует с 1967 г. под различными «уличными» названиями: Peace pill, Angel dust, HOG, Killer weed, KJ, Embalming fluid, Rocker fuel, Sherms. Иногда он продается под видом других средств, например, как ЛСД, мескалин или кокаин.

Чистый РСР – это белый кристаллический порошок, который легко растворим в воде. РСР, производимый в самодеятельных лабораториях, как правило, содержит примеси, придающие окраску от беловатой до коричневой и консистенцию от сыпучего порошка до вязкой массы. В нелегальную продажу РСР поступает в виде таблеток или капсул для орального приема или порошка для ингаляций через рот или нос. Жидкие формы для внутривенных инъекций встречаются реже. Их продают расфасованными в небольшие виалы или стеклянные флаконы небольших объемов.

Основной способ потребления РСР – курение (около 73%). Для этой цели обычно используют смеси РСР с растительным материалом: марихуаной, табаком, листьями мяты, петрушки и т.д.

Для орального введения или вдыхания также часто используются смеси РСР с другими наркотическими средствами: кокаином, опиатами, амфетамином, LSD и др. Зарегистрировано более 30 смесей, находящихся в нелегальном обороте, содержащих РСР.

К настоящему времени синтезировано большое количество структурных аналогов РСР, которые запрещены к употреблению, но встречаются в нелегальной продаже (табл. 1). Некоторые из них по фармакологической активности близки РСР (РСРу), другие – значительно превышают (РСЕ).

Таблица 1. Аналоги фенциклидина.

PCP, TCP, PHP, РСЕ – запрещены, находятся под международным контролем, кетамин–анестетик, используется в клинической практике.

Действие РСР на организм человека.

Человек, находящийся под воздействием РСР, проявляет себя так же, как при приеме ЛСД: поведение, отрешенное от реальности, отчуждение от окружения. Доза 1–10 мг вызывает эйфорию и состояние, напоминающее алкогольную интоксикацию. Дозы 0,075–0,1 мг/кг внутривенно уже являются психоактивными, вызывающими отчужденность, негативизм, путаницу мыслей, апатию, сонливость и чувство опьянения. Более высокие дозы вызывают головокружение, анальгезию, необычные физические ощущения, расстройство сознания, при котором нарушаются способность концентрироваться и воспринимать, ослабевает память. Дозы выше 1 мг/кг приводит к анестезии с кататоническим эффектом и общей ригидности мышц.

Обычные «уличные» дозы РСР 1–7 мг, действие наступает быстро и длится до 11 ч, дозы 5–15 мг вызывают токсические эффекты при курении и вдыхании, иногда продолжающиеся до 1–4 нед, дозы 25 мг и выше вызывают тяжелое отравление, кому и смерть.

Время проявления эффектов после введения: через 5–15 мин после курения, инъекций, вдыхания носом и через 1–2 ч после орального приема. Продолжительность действия – от 2 до 8 ч. В моче РСР обнаруживается в течение нескольких недель после однократного приема дозы.

При хроническом употреблении быстро развивается толерантность и привыкание. Синдром отмены длится несколько дней, сопровождаясь тяжелой депрессией и дезориентацией.

Симптомы употребления РСР.

■ эйфория.

■ расслабление, релаксация.

■ отрешенность от окружения.

■ ощущение легкости в теле.

■ прилив физической силы.

■ быстрые и непроизвольные движения глаз, нистагм.

■ затуманенное зрение, двоение в глазах.

■ нарушения слуха.

■ потеря ориентации в пространстве и времени.

■ онемение конечностей.

■ фиксированный взгляд.

■ заторможенность.

■ оцепенение, мышечная ригидность.

■ непрестанное хождение, повторяющиеся движения.

■ повышение кровяного давления.

■ тахикардия.

■ усиленная потливость.

■ гиперсаливация.

■ лихорадка.

■ рвота.

В случае приема высоких доз эти симптомы могут длиться до нескольких дней и даже недель. При интоксикации состояние характеризуется дезориентацией, отрешенностью, нарушениями восприятия пропорций тела, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Развиваются тревожность, депрессия, паранойя, бред, психозы. Характерны резкие колебания настроения, агрессивность, анальгезия, членовредительство, проявления физической силы, выше обычной. Токсические психозы, похожие по признакам на шизофрению и сопровождаемые паранойей, грубым или эксцентричным поведением, вспышками ярости и т.п., могут длиться до нескольких дней.

В поведении отмечается психомоторное возбуждение, враждебность, нарушение в оценке окружающих обстоятельств и собственных возможностей. Смертные случаи после употребления РСР являются следствием ие только его токсичности, но и иррационального поведения, вызванного действием препарата.

Диагностические признаки употребления РСР.

Для диагностики могут быть использованы три признака:

■ нистагм.

■ повышенное давление крови.

■ неустойчивый уровень сознания.

При оценке наркотического действия сообщается, что в 50–80% случаев РСР вызывает состояние с тяжелыми эффектами, так называемые «плохие трипы, или плохие путешествия».

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства РСР изучены достаточно подробно. Терапевтические дозы РСР как анестетика – 0,25 мг/кг, но, как указано выше, при внутривенном введении 0,075–0,1 мг/кг уже проявляются психоактивные свойства. Начало действия при оральном или интраназальном приеме (втягивание носом) «уличной» дозы 1–3 мг наступает через 30–45 мин, при курении 1–2 мг и внутривенном введении (ВВ) – через 1–2 мин. Длительность эффектов 4–6 ч независимо от способа введения.

РСР легко всасывается и распределяется по периферическим органам (главным образом, в тканях печени, легких, мозга и жировой ткани), лишь в очень малом количестве оставаясь в системе кровообращения, что отражено в большой величине объема распределения, составляющей 6,2 л/кг. Время T_½ полужизни в плазме 7–16 ч, для токсических концентраций 1–4 дня. Максимальная концентрация в плазме устанавливается через 5–15 мин при курении и через 2 ч после орального приема. После внутривенного введения 5 мг/кг РСР максимальное содержание в плазме 1 мкг/мл приходится на 1,5 ч, затем концентрация РСР уменьшается: через 12 ч до 10 нг/мл, через 15 ч до 5 нг/мл, через 24 ч до 1 нг/мл. Область токсических концентраций в плазме определяется как 7–240 нг/мл, область летальных концентраций 1–5 мкг/мл.

Биодоступность РСР 50–90%. При курении из–за пиролитического расщепления до 1–фенил–циклогексена, ацетилпиперидина и пиперидина в организм вводится только около 30% исходной дозы РСР.

Метаболизм.

Основные направления метаболизма РСР в организме человека – окислительное гидроксилирование циклогексанового и пиперидинового колец с образованием биологически активных соединений:

■ 1–(1–фенил–4–гидроксициклогексил)–пиперидин (4–ОН–цикло–РСР, I).

■ 1–(1–фенилциклогексил)–4–гидроксипиперидин (4–ОН–пип–РСР, II).

■ S–(N–(1–фенилциклогексил)амино)валериановая кислота (РС–кислота, III).

Концентрация РС–кислоты в моче в ряде случаев превышает концентрацию родительского соединения, что послужило основанием для рекомендации выявлять потребление РСР по присутствию РС–кислоты в пробе.

3–ОН–цикло–РСР (IV) – продукт гидроксилирования циклогексанового кольца в положение 3 найден среди продуктов окисления РСР микросомами печени и плаценты организма человека (in vitro), а также является метаболитом организма животных (мышей, крыс, обезьян, кроликов и собак). Для метаболизма животных также характерно гидроксилирование в положение 3 пиперидинового цикла с образованием 3–ОН–пип–РСР.

В очень малых количествах (минорный метаболит) образуется 1–фенил–циклогексиламин (VIII) .

Дигидроксилированные (VI,VII) производные, являющиеся важными метаболитами крыс, мышей и других животных, в меньшей степени характерны для человека. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с образованием глюкуронидов и сульфатов.

Гидроксилированные в циклогексановое кольцо метаболиты РСР образуют стереоизомы: транс– и цис–4–ОН–цикло–РСР. Их содержание в биожидкостях может существенно различаться. По данным для мочи собаки транс– и цис–изомер составляют, соответственно, 12,9 и 2,9% введенной внутривенно дозы 100 мг РСР.

Рис. 1. Метаболизм фенциклидина. I – цистранс–4–ОН–цикло–РСР, II–4–ОН–пип–РСР, III – РС–кислота, IV – цис,транс–3–ОН–цикло–РСР,V – 3,4–ди–ОН–цикло–РСР, VI – цис,транс–4–ОН–цикло, 4–ОН–пип–РСР, VII – цис,транс–3–ОН–цикло, 4–ОН–пип–РСР, VIII – фенилциклогексиламин.

Таблица 2. Содержание РСР и метаболитов в моче до и после гидролиза, мкг/мл.

№	РСР	4–ОН–цикло–РСР	4–ОН–пип–РСР
до	после	до	после	до	после
1	6,3	5,94	0,02	0,48	следы	1,79
2	0,33	0.37	0	0,07	0	0,03
3	4,10	4,13	0	0	0	0,10
4	–	1,7	.	0,10	.	0,81
5	23,65	24	0,05	0,28	0	1,53

Метаболиты 4–ОН–цикло– и 4–ОН–пип–РСР обладают биологической активностью. Как указывалось, они присутствуют в моче почти исключительно в конъюгированном виде. В табл. 2 приведены значения концентраций РСР и метаболитов, определенные до и после гидролиза (т.е. свободных и конъюгированных соединений).

Интервал концентраций РСР и кислотного метаболита РС–кислоты в моче (по данным исследования 31 пробы) составляет 26–672 (среднее 147) и 9–999 (среднее 174) нг/мл, соответственно. Для 15 проб превышение концентрации РС–кислоты составляет от 1,2 до 12 раз. В пяти пробах, имевших очень низкое содержание РСР: 2–9,8 (среднее 6,4), концентрация метаболита РС–кислоты составила 5–29 (среднее 15,9) нг/мл.

Основное количество введенной дозы РСР выводится с мочой в виде конъюгированных метаболитов: 30–50% дозы (1 мг РСР внутривенно) выводится за 7 ч и 77% дозы – за 10 суток, при этом 73% в виде конъюгатов гидроксилированных метаболитов и только 10% (по другим данным до 30%) в виде исходного соединения. В большинстве (примерно 85%) случаев, связанных с потреблением РСР, его концентрация в биожидкостях очень мала – ниже 30 нг/мл, особенно Спустя 2–4 дня после потребления.

Выведение РСР увеличивается при метаболитическом подкислении мочи, но на выведение метаболитов это не влияет. Величины времен полувыведения T_½ РСР, приводимые в различных источниках, изменяются в широком диапазоне от 8 до 55 ч, составляя в среднем 18 ч. Интервал обнаружения РСР в моче после приема разовой дозы может доходить до 7 дней, при хроническом употреблении до 20 дней.

Содержание РСР и метаболитов в волосах.

В волосах наркоманов, употреблявших РСР, определены: РСР в концентрации 0,33–14 нг/мг, метаболит 4–ОН–пип–РСР – 0,02–0,12 нг/мг, транс–4–ОН–цикло–4–ОН–пип–РСР 0,09–0,45 нг/мг. Последний является основным метаболитом в волосах фенциклидиновых наркоманов.

Таблица 3. Распределение РСР по длине волос.

Пациент	Длина сегмента волос от корня, см	РСР, нг/10 мг
3	0–1,5	14,7
3	1,5–3,0	15,4
3	30–4,5	12,8
5	0–1	42
5	1–3	38
5	3–6	25
5	6–9,5	15,5
5	9,5–134	12,0
5	13–18	12,0
5	18–23	12,0

Исследование волос шести пациентов с психическими расстройствами, атипичной депрессией или диагнозом шизофрения, принимавших РСР длительное время (в течение 1–3 лет ежедневно), показало присутствие РСР в интервале от 0,14 до 23 нг/мг волос. Распределение РСР по длине волос приведено в табл. 3. В моче и крови всех испытуемых РСР или его метаболиты не были обнаружены, что подтвердило их заявления об отказе приема наркотика в течение некоторого периода времени, предшествующего анализу.

Содержание РСР в волосах при различной частоте курения, нг/мг.

■ случайное использование, 5 сигарет в течение 6 мес – 0,3.

■ слабое потребление в течение 4 мес или менее – 1,7.

■ умеренное потребление в течение 6–30 мес – 1,7–2,7.

■ хроническое потребление 10–12 сигарет в день в течение 3 лет – 2,8.

Содержание РСР в организме новорожденных.

Биожидкости и ткани новорожденных, чьи матери употребляли фенциклидин при вынашивании и кормлении, могут содержать наркотик в значительных количествах. Так, описан случай, когда содержание РСР в моче и меконии (см. раздел “Опиаты”) новорожденного составило 150 нг/мл и 938 нг/г, соответственно, при этом концентрация РСР в моче матери была 287 нг/мл.

Содержание РСР и метаболитов при интоксикации и смертных случаях.

Концентрация РСР в биожидкостях при интоксикациях различной степени тяжести изменяется в широких пределах. При действии небольших доз содержание РСР в крови от 10 до 180 нг/мл (n=50), в моче от 28 до 670 нг/мл (n=31). При тяжелых отравлениях диапазон РСР 0,005–1 мкг/мл в крови и 0,4–18 мкг/мл в моче. В случае летального исхода от передозировки содержание РСР в крови 0,3–25 мкг/мл, в моче 0,4–48,6 мкг/мл, в ткани мозга 0,1–32 мкг/г, в ткани печени 0,9–80 мкг.