Глава 10. Метадон.

Метадон (6–диметиламино–4,4–дифенил–3–гептанон) является синтетическим опиоидом и, отличаясь от морфина по химической структуре, оказывает на организм человека во многом сходное действие. Изучение метадона началось с 1946 г., когда было установлено, что он является наркотическим анальгетиком. Некоторое время его использовали как замену морфина при сильных болях, причем в отличие от морфина метадон эффективен при оральном применении.

Метадон имеет высокое сродство к мю–опиоидным рецепторам и с 1963 г. применяется для лечения больных с опиатной (героиновой) зависимостью. Чтобы предупредить развитие физической зависимости, дозировка при лечении должна поддерживаться на одном уровне или непрерывно уменьшаться. Лечение обычно проводят в течение продолжительного периода времени с одновременным назначением других терапевтических средств и сеансов психотерапии.

Вместе с тем, поскольку сам метадон является наркотическим средством, его применение для лечения не бесспорно и отвергается многими врачами–наркологами, считающими сомнительной пользу от его применения, а вред очевидным. Кроме того, метадон имеет значительный наркотический эффект, ведущий к злоупотреблениям, и его распределение должно тщательно контролироваться.

Торговые названия лекарственного средства: Амидон, Аданон, Фенадон, Долофин, Физептон, Гептадон, Amidone, Anadon, Phenadone, Dolophine, Physeptone, Heptadone.

Оптические изомеры (энантиомеры) метадона.

Лекарственное средство метадон является рацематом, т.е. смесью 1:1 двух оптических изомеров:

■ R–(–)–метадон, под названием «Левометадон» и.

■ S–(+)–метадон.

R–(–)–метадон (далее R–(–)–МТД) – фармакологически активен, S–(–1–)–метадон (далее S–(+)–МТД) – в 25–50 раз менее активен, таким образом активность метадона как лекарственного средства определяется активностью его Р–(–)–энантиомера.

Оптические изомеры метадона имеют различные фармакокинетические и фармакодинамические параметры, данные, имеющиеся в литературе, относятся в основном к рацемическому метадону.

Действие метадона на организм.

При терапевтических дозах метадон проявляет аналгезирующее и седативное действие. Он воздействует на ЦНС, сердечно–сосудистую систему и гладкую мускулатуру. Эффект наступает спустя 20–30 мин после орального приема. Аналгезирующее действие проявляется через 4–6 ч. Побочные эффекты: головокружение, расслабление, тошнота, рвота, потение. При передозировке отмечается угнетение дыхания, подавление кровообращения, отек легких, миоглобинурия и острая почечная недостаточность. Симптомы хронического использования: расслабление, подавление дыхания, гипергликемия, повышение температуры и давления, брадикардия, запоры, спазмы желчных протоков и др. По мнению некоторых исследователей, эффекты синдрома отмены незначительны, однако в ряде случаев с ним связывают клинические эффекты, включающие генерализованные боли и бессонницу.

Толерантность к метадону развивается медленно. Наркотический потенциал и длительность эйфорического эффекта сопоставима с известными для морфина.

Дозы, формы и способы введения.

Метадон–гидрохлорид выпускается в форме для инъекций (10 мг/мл), в виде раствора и таблеток. Метадон вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно и принимают внутрь (орально). Обычная оральная доза 5 или 10 мг в виде таблеток или 5 мг в 15 мл раствора. Для аналгезии 2,5–10 мг метадона вводят инъекционно каждые 3–4 ч. При детоксикационной терапии разовая оральная доза 15 мг, но в некоторых случаях может назначаться 30 мг и выше. Метадон, нелегально продаваемый «на улицах», обычно имеет свое происхождение из легального источника – больниц и клиник.

Фармакокинетика и метаболизм.

Всасывание. Спустя 10 мин после подкожного введения и 30 мин после орального приема метадон (далее МТД) детектируется в плазме. Пик концентрации в плазме после разового приема 15 мг достигается спустя 2–4 ч и составляет 70–85 нг/мл, затем концентрация быстро уменьшается (биэкспоненциальный). В первой фазе процесс элиминирования из плазмы характеризуется временем «полужизни» T_½ = 14–15 (10–25) ч, во второй фазе – около 55 ч. При продолжительной терапии T_½ увеличивается до 13–55 ч. (среднее 30). В случае хронического употребления концентрация МТД 6 плазме уменьшается экспоненциально: среднее значение T_½= 22 ч.

Фармакокинетические параметры сильно меняются в зависимости от индивидуальных особенностей субъектов. Это было продемонстрировано в опытах с участием 12 человек, проходивших лечение МТД в условиях стационара. Сильно менялось отношение дозы к концентрации в плазме, полужизнь в плазме T_½ от 7 до 21 ч, содержание МТД в суточной моче от 23 до 52% общей принятой дозы.

Интервал содержания в плазме: 30 – менее 2000 нг/мл. При оральном приеме дозы от 0,46 до 0,58 мг/кг шестью пациентами концентрация в плазме: 140–220 нг/мл, при дозе от 0,85 до 1,33 мг/кг – 340–580 нг/мл, при дозе от 20 до 200 мг в течение 24 ч – от 59 до 1675 нг/мл. При ежедневной дозе 40 мг средняя дневная концентрация в плазме 182 нг/мл, а при дозе 80 мг – 420 нг/мл (см. также табл. 1).

Таблица 1. Концентрация метадона и метаболитов в плазме и моче наркоманов, нг/мл.

Соединение	Плазма (п–22)	Моча (п–5)
Метадон	33–358	126–3873
ЭДДП	менее 10–24	3600–12910
ЭМДР	менее 10	менее 10–33

Таблица 2. Концентрация оптических изомеров метадона и метаболита в биожидкостях, мкг/мл.

№	Доза, мг	Моча	Сыворотка
R–(–)–(МТД)	S–(+)–(МТД)	ЭДДП	R–(–)–(МТД)	S (+)–(МТД)	ЭДДП
1	90	2,48	1,35	19,4
2	85	3,52	1,65	2,71
3	85	6,36	2,86	18,1
4	60	2,33	1,49	10,3
5	45	1,16	0,45	7,3
6	50	0,014	0,041	0,021
7	50	0,011	0,025	0,017
8	60	0,015	0,057	0,031

Моча собрана в интервале 0–24 часа, кровь – спустя 24 часа после приема.

Около 85% МТД связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами и в меньшей степени с глобулинами).

Концентрация R–(–)–МТД и S–(+)–МТД в плазме при введении рацемического МТД различается в зависимости от индивидуальных особенностей организма и, возможно, дозы (табл. 2). Так, для пациента, получавшего в течение 3 дней разделенную дозу в сумме по 25–27,5 мг МТД в день, отношение концентраций изомеров R–(–)–МТД/S–(+)–МТД в среднем составило 0,8 (N–3). Для второго пациента, получавшего ежедневно в течение 6 дней разделенную дозу в сумме 10–20 мг МТД, R–(–)–МТД/S–(+)–МТД – 1,21 (N=6). Концентрация энантиомеров в первом случае: 15,3–21,7 нг/мл, во втором: 5,8–25,9.

Рис. 1. Метаболизм метадона в организме человека. 1 – метадон, 2 – промежуточный продукт деметилирования метадона, 3 – 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП), 4 – 2–этил–5–метил–3,3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП), 5 – пара–гидрокси–ЭДДП, 6 – пара–гидрокси–ЭМДП, 7 – метадол (промежуточный продукт), 8 – норметадол, 9 – 4–диметиламино–2,2–дифенил–валериановая кислота, 10 – промежуточный продукт деметилирования метаболита (9), 11 – 1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин–2–он, 12 – пара–гидроксиметадон, 13 – N–оксид метадона.

Распределение. МТД быстро выходит из системы кровообращения и локализуется в тканях: печени, легких, почках, селезенке. Небольшая часть достигает мозга. Объем распределения 5 л/ кг.

Метаболизм МТД проходит главным образом в печени. Основные направления биотрансформации (см. рис. 1): отщепление метильной группы от азота (2) с последующей спонтанной циклизацией до основного метаболита ЭДДП (3) и второго метаболита ЭМДП (4). Другие процессы метаболизма дают еще по крайней мере 9 метаболитов. Наиболее важные из них: гидроксилирование МТД и обоих метаболитов в пара–положение фенильного кольца (5, 6, 12), окисление МТД до метадола (7) с последующим N–деметилированием (8), N–оксидирование (13). Окислительное дезалкилирование МТД ведет к образованию кислотного метаболита (9), который далее подвергается циклизации в кетопроизводное пирролидина (11). Все основные метаболиты фармакологически неактивны.

Метаболиты метадона:

■ 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП).

■ 2–этил–5–метил–3.3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП).

■ пара–гидрокси–метадон.

■ пара–гидрокси–ЭДДП.

■ пара–гидрокси–ЭМДП.

■ Норметадон.

■ N–оксид метадона.

■ 4–диметил амино–2,2–дифенил–валериановая кислота.

■ 1,5–диметил–3,3–дифенил–пирролидин–2–ОН.

Основной метаболит метадона – ЭДДП образует два оптических изомера: R–(–)–(ЭДДП) и S–(+)–ЭДДП.

Выведение.

Через 24 ч с мочой выводится 20–60% дозы, в виде нативного МТД – около 33% дозы, ЭДДП – 43%, ЭМДП – 5–10% дозы. При хроническом приеме содержание ЭДДП в суточной моче вдвое превышает содержание нативного соединения. Неконъюгированные соединения составляют около 75% выведенной дозы. Мочевая экскреция увеличивается в кислой среде. С каловыми массами выводится до 30% дозы, это количество уменьшается с увеличением дозы. В табл. 1 приведены концентрации МТД и метаболитов в плазме и моче людей, принимавших МТД.

Фармакокинетика оптических изомеров R–(–)–МТД и S–(+)–МТД различна, т.е. стереоселективна. Разница в значениях концентраций изомеров в биожидкостях значительна, при этом отмечается преобладание R–(–)–МТД (табл. 3). Особенно это характерно для мочи: в 100% из 40 исследованных случаев, в меньшей степени – для плазмы и сыворотки крови: в 20–50% случаев. В волосах содержание R–(–)–МТД превышает содержание S–(+)–МТД в 90% случаев.

Концентрация рацемического МТД в суточной моче пяти пациентов, проходивших лечение от опийной зависимости, после орального приема разовой дозы 45–90 мг МТД лежит в интервале 1,61–9,22 мкг/мл. Количество R–(–)–(МТД) превышает количество S–(+)–(МТД) в 1,5–2,5 раза, а количество основного метаболита ЭДДП выше неизмененного МТД (сумма обоих энантиомеров) в 2–5 раз (табл. 2).

Метадон и метаболиты в волосах.

Содержание МТД и метаболитов в волосах двух пациентов, проходивших лечение от героиновой наркомании дозами 60 и 80 мг/день в течение 6 мес, составило (нг/мг волос): МТД 10,1–21, ЭДДП 0,5–2,6, ЭМДП – не детектируется. Эти величины согласуются с данными, полученными при анализе 18 образцов волос наркоманов: МТД не выше 15 нг/мг, ЭДДП найден в 13 образцах в следовых количествах, ЭМДП определен только в 1 образце из 18 также в следовых количествах. При определении содержания оптических изомеров ЭДДП в волосах девяти наркоманов с героиновой зависимостью, проходивших лечение МТД в рамках детоксикационной программы, найдено, что хотя количества R – и S–ЭДДП различаются, четкого преобладания какого–либо изомера нет: в трех случаях из девяти выше содержание R–изомера, в пяти – S–изомера. Диапазон концентраций R–ЭДДП 0,42–1,73 нг/мг, S–ЭДДП – 0,40–2,10 нг/ мг, R–МТД 2,58–10,22 нг/мг и S–МТД 1,89–9,53 нг/мг.

Таблица 3. Концентрация оптических изомеров в биожидкостях и волосах при приеме рацемического метадона, нг/мл, нг/мг.

Биоматериал	n	R–(–)–МТД	S–(+)ШТД	R/S
моча	40	6–16783	4–6291	1.45–4,89
плазма	6	–	–	0,71–2
сыворотка	5	42–254	54–228	0,5 1.1
волосы	9	2,58–10,22	1,89–9,53	0,98–2,30

Метадон и метаболиты в меконии.

В моче и меконии (см. главу опиаты) 16 новорожденных, чьи матери приобрели зависимость от метадона, детектированы МТД и метаболит ЭДДП. В меконии концентрация ЭДДП в среднем превышает концентрацию МТД в 9,6 раза, при этом в 8 образцах присутствует только метаболит.

Токсичность.

Минимальная летальная доза для случайного потребителя 50 мг, для наркоманов до 200 мг или более. Для не наркоманов токсические реакции проявляются при концентрации в плазме 1–2 мкг/мл. Концентрация МТД в плазме выше 2 мкг/мл может быть смертельной.

В табл. 4 и 5 приведены величины, отражающие распределение МТД в тканях и биожидкостях организма в случаях со смертельным исходом, приписываемым действию МТД.

Таблица 4. Содержание метадона и метаболита в биожидкостях и органах в смертных случаях, приписываемых действию метадона. Мкг/мл, мкг/г (Ср. – среднее значение, п – число случаев).

Ткань, биожидкость	Метадон	n	ЭДДП	n
Интервал	Ср.	Интервал	Ср.
кровь	0–3	1,2	21	0–0,4	0,1	10
моча	0,52–76,2	21	22	0,4–46,2	11	17
желчь	1,1–75	13	18	0,2–315	41	18
мозг	0,23–2,2	0,9	7	–
почки	0,51–18,3	3,5	19	0,5–3,1	1г2	14
печень	0,05–49,5	6	23	0,02–2,7	0,6	16
легкие	1,6–110	16	17	0,01–0,98	0,2	10
селезенка	1,6–20,9	5,3	7	0–0,98	7

Таблица 5. Содержание метадона в печени и моче в трех смертных случаях, приписываемых действию сверхдозы метадона.

Случай	Содержание в печени С(метадон) мкг/г	Содержание в моче С(метадон) мкг/мл
1	1,9	13
2	1,3	11
3	0,7	4